САЛЬВАРСАН

САЛЬВАРСАН, Salvarsan (Alt-Salvarsan Ehr-lich-Hata 606), 4-4'-диокси -3 -3'-диамидоарсе-нобензолхлоргидрат он он ClHH₂N/\ /\NH₂HC1 As=rAs Мол. вес 475. Выпущен в 1910 г. фирмой Mei-ster, Lucius u. Brunning в Германии. В других странах С. изготовляется под след. наименованиями: во Франции—Arsenobenzol, Arseno-billon, Arsenobenzene, в Англии—Kharsivan, в; Италии—Jacol, в Японии—Arsaminol, Tanvar-san, Arsemin, США—Arsphenamin; в 1915 г. был выпущен в обращение в России под назв. Arsol (производство прекращено); синтезирован Ост-ромысленским. С. включен в Рос. фармакопею. Фи з. -хим. свойства. С. представляет собой порошок бледножелтого цвета; коллоид. Точки плавления не имеет. Легко растворяется в метиловом спирте, этиленгликоле, глицерине и воде, труднее в этиловом спирте, нерастворим в эфире, ацетоне и бензоле. Водные растворы имеют кислую реакцию на лакмус и слабофиолетовую на конго. При прибавлении к водному раствору С. едкой щелочи в количестве 2 моль выпадает основание С, к-рое при дальнейшем прибавлении щелочи вновь переходит в раствор, образуя фенолят. В содовом растворе С. растворяется слабо и совсем нерастворим в би- карбонате. Вследствие этого растворы фенолята при стояний на воздухе мутнеют, поглощая углекислоту. С. осаждается из крепких водных растворов добавлением крепкой соляной к-ты. С. в отличие от неосальварсана не обесцвечивает индигокармина. Парадиметиламидоазобен-зол в разбавленной НС1 дает с С. оранжевый раствор, из к-рого затем выпадает оранжевый осадок. При прибавлении к раствору бензальде-гида и сулемы реакция получается значительно более резкой и может быть применена для обнаружения С. в тканях организма. Сероводород в солянокислой среде не дает осадка. Реактив Беттендорфа выделяет желтый аморфный осадок. С хлорным железом получается красное окрашивание растворов. Азотнокислое серебро дает тёмнокрасное окрашивание раствора, а при добавлении азотной кислоты выпадает коричневый осадок. Аминогруппа в кислой среде диазотируется нитритом натрия и при добавлении щелочного раствора резорцина получается интенсивно красное окрашивание. Этой реакцией пользуются для определения С. в моче. Растворы С. при хранении, даже без доступа воздуха, легко разлагаются, причем щелочные растворы менее'устойчивы, чем кислые. Влажный С. разлагается при нагревании до 65°, сухой устойчив до 175°. С. ив сухом виде легко окисляется кислородом воздуха, превращаясь в 20 раз более ядовитый аминооксифенилар-сеноксид. С, приготовленный восстановлением гидросульфитом (бланкитом) из нитрооксифе-ниларсиновой к-ты, всегда содержит некоторое количество С. с сульфино- и сульфогруппами, соединёнными с бензольным ядром. Эти суль-фосоединения приблизительно в 2 раза более токсичны, чей сам сальварсан и имеют только половинный лечебный эффект. Содержание серы определяется по способу Кариуса и колеблется от 1% до 3% Способы получения С. Исходным продуктом для получения С. является нитро-З-океи-4-фениларсиновая кислота. 1) Восстановление в одной фазе гидросульфитом протекает последующей схеме: он Ano₂ 2               +10Na₂S₂O₄+WH₂O = As0₃H₂ H₂-N/V (^NH₂ ■ =■■■                                +20NaHSO₈. As=As В эмалированный сосуд емкостью 30 л с мешалкой загружают 13 л воды, 513 г хлористого магния, 2 950 г гидросульфита и приливают раствор 197 з нитрооксифениларсиновой кислоты в 4,5 л воды и 135 см³ 10п раствора едкого натра. Нагревают на водяной бане при 55—60° до полного выделения С.-основания, на что требуется около 2 часов. Выпавший осадок отсасывают и промывают водой. Сырой продукт растворяют в 1 700 ел*³ метилового спирта с добавлением метил-алкогольной соляной кислоты. Раствор фильтруют и осаждают С, выливая раствор в 10-кратный объем эфира. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме над серной кислотой. Все операции проводят в атмосфере углекислоты или азота. 2) Более чистый продукт можно получить, ве- . дя восстановление постепенно: а) из нитрооксифениларсиновой к-ты получают З-амино-4- оксифениларсиновую к-ту; б) З-амино-4-оксифе-ниларсиновую к-ту восстанавливают сернистым газом в присутствии йодистого калия и серной к-ты в аминооксифениларсеноксид; в) полученный оксид гидросульфитом или амальгамой натрия переводится в С. 3) Исключая получение оксида как промежуточного продукта, можно восстанавливать аминооксифенил-арсиновую кислоту в С. гидросульфитом или лучше электролитически в сернокислой среде на свинцовых электродах в присутствии иода. | При охлаждении восстановленных током рас-| творов выпадает сульфат диамидодиоксиарсено-i бензола. Сульфат растворяют в слабой соляной | кислоте и осаждают крепкой соляной к-той его хлоргидрат, т. е. С.,к-рый отсасывают, промывают 20%-ной соляной к-той, спиртом, эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе. Анализ С. 1) Определение примеси ами-нооксифениларсеноксида: 1 г С. растворяют в мерной колбе на 100 см³ в 10 см³ метилового спирта, добавляют 25 см³ воды. Осаждают основание С. постепенным прибавлением 1,5 г чистого мела. Доливают воды до 100 см³ и фильтруют через сухой фильтр в сухую же колбу. Берут 50 см³ фильтрата, добавляют к нему 75 см³ воды и 5 см³ п соляной к-ты. Титруют ^п/₂₀ раствором иода в присутствии крахмала. Хорошие препа-| раты требуют не больше 0,5—0,8 см³ раствора j иода, что соответствует содержанию оксида в | 0,5—0,8%. 2) С. титруется иодом в солянокис-! лой среде, окисляясь в аминооксифениларсино-вую к-ту: OHNH_aC_eH_eAs=AsC_eH₈OHNH_a+8J+ + 6H_aO=20HNH_aC_eH_aAsO_sH_a+8HJ. На этой реакции основан способ Гебеля объемного определения С. Реакция до известной степени обратима и потому вводится соответствующая поправка. Опыт показал, что на 1 моль С. расходуется не 8, а только 7,509 атомов иода, \ так что 1 см^{3 п}/₁₀ иода соответствует 0,006323 г С. Кроме того определяется содержание мышьяка и азота (способы—см. ниже—неосальварсан). Мышьяка обыкновенно содержится на несколько десятых меньше теоретич. величины, т. е. 31,6%, азота—5,8%. С. развешивается в ампулы по 0,1—С-,2— 0,3—0,4 г. Ампулы эвакуируются и запаиваются. Хранят препарат в темноте и в прохладном месте. Испытание С. на животных по : Колле-Цилеру: 6 мышам вводится по 0,5 см³ раствора С. 1:150, доведенного до растворения добавлением щелочи. Раствор вводится медленно, чтобы устранить возможность шока. Если выживают 75%, то препарат считается «hy-perideal»; если выживают 60%, то препарат считается «ideal»; если выживают меньше 60%, то препарат бракуется. Препарат применяется при лечении сифилиса, возвратного тифа и др. б-ней, вызываемых спирохетами, а также малярии. По Колле-Цилеру, немецкий препарат действует следующим образом: при сифилисе кроликов дозы на 1 кг веса: MLD—1,25; MTD— dosis; MTD—max. tox. dosis; MCD—max. curat. dosis); при возвратном тифе на мышах дозы на 20 г веса: MLD— Vmo> MTD — V^; MCD — Veoo, mtd ⁼ О! * Перед выпуском в продажу после испытания на мышах препарат подвергается клин, обследованию. В наст, время Alt-Salvar-san («606») во врачебной практике почти не применяется, так как приготовление раствора требует прибавления щелочи и в связи с высокой его токсичностью возможно применение лишь слабых, терапевтически менее активных растворов; Alt-Salvarsan вытеснен поэтому легко растворимыми препаратами типа Neosalvarsan'a. Неосальварсан, 914, Neosalvarsan (новоар-сенол, неоякол и т. п. названия С. разных стран с добавлением приставок «нео» или «ново»); препарат принят Ф VІI. Для замены Alt-Salvarsan'a впервые был выпущен «сальварсан-натрий», устраняющий подщелачивание при приготовлении растворов, но он не нашел широкого применения. Наиболее применяется выпущенный в 1912 г. фирмой Meister, Lucius и Briinning неосальварсан, представляющий собой соединение С. с ронгалитом (формальдегид-су льфоксилат). По германским данным препарат имеет следующую формулу: он он HjNJ^ j^NH-CHaOSONa, As=AS мол. вес 466, но точные анализы показывают, что имеется примесь двузамещенного продукта: он -он NaOSOHoCHN^J f^NH-CHjOSONa. As=As Двузамещенный С. менее токсичен, чем моно-замещенный, но обладает меньшим терап. эффектом. Продажный препарат не представляет собой индивидуального вещества, что показывает содержание мышьяка в препарате в количестве 18—20%, тогда как по теории монозаме-щенный С. должен был бы его содержать 32,2%. Из этого следует, что активного вещества в продажном неосальварсане содержится 52—60%. 40—48% примесей состоят не только из двузамещенного продукта, но также из ронгалита, сульфата, сульфита, хлористого натрия и др.— Неосальварсан—желтый или оранжево-желтый порошок, легко растворимый в воде. Чем чище препарат, тем легче он растворяется. Легко растворим в глицерине, нерастворим в метиловом, этиловом спирте, эфире и бензоле. Реакция на незамещенную аминогруппу та же, что при С. Водный раствор неосальварсана обесцвечивает индигокармин—отличие от сальварсана. С хлорным железом растворы неосальварсана я С. сначала окрашиваются в зеленый цвет; при дальнейшем прибавлении хлорного железа раствор С. переходит в красный, а раствор нео-;альварсана — в фиолетовый цвет. При нагревании с бисульфитом раствор С. дает желтый )садок, неосальварсан же осадка не дает. Препарат получают по способу П. Ф. Рюм-пина: отфильтрованное и промытое основание ,., после восстановления нитрооксифениларси-ювой кислоты гидросульфитом, растворяют в тиловом спирте с добавлением НС1 и фильт-уют. К полученному раствору добавляют вы-исленное количество ронгалита в водном рае-воре и нагревают на 30°. Выпадает кислота еосальварсана в виде слипающегося осадка. !пирт сливают. Добавляют свежий спирт и астирают осадок в порошок. Для переведения -ты неосальварсана в соль к ее взвеси в спир-е добавляют щелочи. С выделившегося в виде ома неосальварсана сливают спирт, раство-яют его в воде, добавляют поваренную соль, ильтруют и выливают в 96°-ный спирт. Выевший неосальварсан отсасывают, промывают шртом, эфиром и сушат в вакууме сначала ри обыкновенной t°, а потом при повышенной. Все реакции ведут в атмосфере углекислоты или в вакууме. Хранится препарат в эвакуированных, запаянных ампулах (нестоек на воздухе!), в темноте и в прохладном месте. Анализ неосальварсана (хим. контроль). 1) Содержание мышьяка. В сухую колбу Эрленмейера с притертой стеклянной пробкой вносят 0,2 з неосальварсана и 1 г порошкообразного марганцовокислого калия. Добавляют 5 см³ 10%-ной серной к-ты и встряхивают неск. минут. Приливают по каплям 5—10 см³ концентрированной серной кислоты в продолжение 5—10 мин. Добавляют перекись водорода до обесцвечивания раствора, потом 25 см³ воды и кипятят 10 мин. Смесь разбавляют 50 см³ воды и разрушают остаток перекиси водорода, капая п/₁₀ раствор марганцовокислого калия до слабо розовой окраски. Добавляя п/_х0 щавелевую к-ту, обесцвечивают раствор и кипятят 15 минут. По охлаждении добавляют 2,5 г химически чистого йодистого калия, закрывают колбу пробкой и оставляют на 1 час в темноте. Раствор разбавляют 150 см³ воды и титруют выделившийся иод пд₀ тиосульфатом. 1 см³ п/₁₀ тиосульфата соответствует 0,00375 г мышьяка.—2) Определение азота. 0,5 г неосальварсана нагревают с 20 см³ концентрированной серной кислоты и небольшим количеством медного купороса до обесцвечивания жидкости. По охлаждении соединяют колбу с холодильником, добавляют из капельной воронки, вставленной в пробку, 80—100 см³ 33%-ного едкого натра и отгоняют аммиак в колбу с 20—30 см³ п/₁₀ серной к-ты, охлаждаемой льдом. Избыток к-ты оттитровывают п/₁₀ щелочью. 3) Примесь хлористого натра определяется след. образом: 0,5 з неосальварсана растворяют в 15 см³ воды, добавляют 5 см³ 10%-ной азотной к-ты. Ставят колбу на 10 мин. на лед. Отфильтровывают желтый осадок кислоты неосальварсана и промывают его водой. К фильтрату добавляют 10 см³ 10%-ной серной к-ты, нагревают до 70—80°, окисляют ^п/₁₀ марганцовокислым калием до постоянной окраски, уничтожают окраску несколькими каплями 3%-ной перекиси водорода и осаждают хлор 10 см³ 5%-но-го азотнокислого серебра. Оставляют на ночь в темном месте: Утром отсасывают хлористое серебро через тигель Гуча, промывают осадок водой. Сушат сначала при 100°, а затем при 130° в продолжение часа и взвешивают.—4) Определение йодного числа. Под этим числом понимают количество кубических сантиметров п/₁₀ иода, требующееся для окисления 0,1 г неосальварсана. Это число дает сравнительную оценку содержания восстанавливающих примесей к неосальварсану (ронгалита, сульфита). 0,1 г неосальварсана растворяют в 100 см³ воды, прибавляют 20 см^{3 п}/₁₀ иода и титруют обратно неизрасходованный иод пд₀ тиосульфатом до обесцвечивания. 5) Определение серы в неосальварсане имеет очень большое значение, т. к. позволяет судить не только о примесях и их составе, но также о том, какая часть продукта находится в виде моно- и какая в виде дизамещенного С. Сера в неосальварсане встречается в виде: 1) связанной с аминогруппами С. как его формаль-дегидсульфоксилатное соединение; 2) связанной с бензольным ядром С. в виде сульфино-вых и сульфотрупп,' если неосальварсан готовился из С, полученного с гидросульфитом; 3) в виде органических соединений, не связанных с С. (избыточный ронгалит), и в виде неор- ганических соединений (сульфат, сульфит).— Определение серы общей (А): вещество нагревается в запаянной трубке с азотной к-той по Кариусу. Образовавшаяся серная кислота осаждается в виде сернокислого бария и взвешивается. Только при таком сильном окислении отщепляется сера, связанная с бензольным ядром.—Определение серы, связанной с аминогруппами, вместе с серой в примесях (В): 0,2 г неосальварсана растворяют в воде. Раствор кипятят 8 часов, поддерживая постепенным добавлением п/₁₀ иода все время темножелтую окраску; выкипающую воду заменяют свежей. Жидкость фильтруют и промывают фильтр водой. К фильтрату добавляют 3 ом³ 10%-ной соляной кислоты, нагревают до кипения и осаждают образовавшуюся серную к-ту хлористым барием в виде сернокислого бария, к-рый отфильтровывают, сушат и взвешивают.—Определение серы, содержащейся в примесях (С): 0,5 г неосальварсана растворяют в небольшом количестве воды. К раствору добавляют 5 см^А 10%-ной соляной к-ты и ставят на лед. Выпавший осадок неокислоты отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат окисляют по предыдущему иодом и выделяют из него серную к-ту в виде сульфата бария. Сульфат бария отсасывают на тигле Гуча, сушат, прокаливают до постоянного веса и взвешивают. Вычисление результатов: А—В=количеству серы, связанной с" бензольным ядром. В—С=количеству серы, связанной с аминогруппами. С=количеству серы в примесях (органических и неорганических). Кроме определения хим. состава устанавливаются также физ. свойства препарата и определяется концентрация водородных ионов в его водных растворах. Цвет препарата должен быть желтый. Растворимость: 0,2 г препарата насыпают малыми порциями, ожидая каждый раз растворения, в 5 ом³ дест. воды, налитой в стаканчик в 40 мм диаметром. Общая продолжительность процесса растворения не должна превышать 5 мин. Раствор не должен мутнеть от прибавления нескольких капель раствора двууглекислой соды (примесь С).— Определение рН в растворе неосальварсана: 0,6 г неосальварсана растворяют в 15 см³ дест. хорошо прокипяченной и остуженной без доступа воздуха воды. Готовят буферные смеси из растворов 0,2 моля динатрий-фосфата в 1 л и 0,1 моля лимонной к-ты в 1 литре по Кольтгофу. Во все пробирки добавляют по 1 капле раствора 0,04%-ного бромтимолблау как индикатора и сравнивают окраски в компараторе: рН неосальварсана колеблется от 6 до 7,8; по данным Гос. вен. ин-та рН колеблется в пределах от 6,1 до 7,82 (Л. Смородинцева); наилучшие, менее токсичные препараты имеют 7—7,5. Серии препарата с кислым рН дают значительный процент токсичности; высокая щелочность также может обусловить токсичность; нейтральное рН (около 7,0) гарантирует в значительной степени как атоксичность серий, так и их .стабильность (данные Гос. вен. ин-та). Биологическое испытание неосальварсана. Необходимость биол. испытания сальварсановых препаратов была твердо установлена Эрлихом, когда он многочисленными экспериментами как на"животных, так и на людях убедился, что определенный хим. состав препарата не гарантирует вполне определенной степени токсичности и терап. его эффекта. Объяснение этому расхождению между хим. составом и биол. влиянием на живой op- | ганизм было дано Бауером (Bauer), который доказал коллоидную природу сальварсановых препаратов, а следовательно значение помимо хим. структуры их физ.-хим. состояния (дисперсность) для ихфизиол. и токсического влияния на организм. Биол. влияние сальварсана и его дериватов Эрлихом и его учениками изучалось на различных животных (кролики, крысы, мыши). Нужды в определенной инструкции для широкого руководства по биол. испытанию тогда не было, т. к. изготовление сальварсановых препаратов велось согласно патенту только одним хим. заводом (Hochst—Farb-werke), где весь процесс производства—вплоть до биол. испытания—происходил под непосредственным контролем самого Эрлиха. В других государствах подобный биол. контроль производился на тех же животных, но по нормам, не регламентированным государством. В последние годы в целом ряде государств были разработаны инструкции, носившие официальный характер (Америка, Англия, Франция, Италия, Польша). В СССР в течение ряда лет испытание советского новосальварса-на производилось согласно инструкции, -разработанной Гос. комиссией по испытанию сальварсановых препаратов и утвержденной Ученым советом НКЗдр. В 1933 году в связи с накопившимся большим как советским, так и заграничным материалом по биол. испытанию специальная комиссия пересмотрела этот вопрос и пришла к следующему заключению: существующие литературные данные по вопросу о методах биол. испытания сальварсана весьма противоречивы—в то время как немецкие исследователи (школа Колле) предпочитают в качестве объекта белую мышь, франц. авторы (Лонуа и Николь) считают белую мышь совершенно непригодной для этих опытов и рекомендуют кроликов; американские исследователи (Кольмер, Кембери) ведут опыты параллельно на мышах и крысах. Опыты советских исследователей также весьма расходятся: И. Кричевский и Петров видели удовлетворительные результаты при опытах на мышах; Бец, Савельев и Ю. Финкелыптейн работали на кроликах. Степуи, хотя и работал на мышах, однако подчеркивал их повышенную чувствительность к сальварсану. — В общем при опытах на любом животном исследователи не считают возможным с абсолютностью предсказывать течение сальварсановых реакций у человека на основании реакции у животного. Что касается так наз. нитритоидных кризов, наблюдаемых у человека, то таковые, по мнению Ядассона, совершенно не наблюдаются у животных. Вышеуказанные литературные разноречия заставляют Гос. комиссию по испытанию сальварсановых препаратов для наст. момента принять в основу биол. испытания советского новарсенола нем. способ на мышах и крысах как наиболее стандартный (в виде нем. инструкции) и аппробированныйСан.-гиг. секцией Лиги наций и носящий до известной степени интернациональный характер. Биол. испытания неосальварсана распадаются на определение токсичности и определение лечебного действия в эксперименте на животных. Определение токсичности. Серия ис-пытывается тремя различными исследователями. Берется 2 ампулы по 0,3, из к-рых каждая служит для опыта на 5 мышах с средним весом в 15 г. Помимо этого еще одним исследователем из одной ампулы определяется токсич- ность на 5 крысах с средним весом в 150 г. Т. о. препарат вводится 30 мышам и 5 крысам. Испытание проводится путем внутривенного введения мышам и крысам предельных, указанных ниже доз, от которых часть животных может погибнуть (погранично переносимая доза). Дозы устанавливаются для мышей на 20 г, а у крыс на 1 кг веса (хорошо откормленных, но голодавших 4 часа животных). Длительность наблюдения для мышей 3, а для крыс—6 дней. 0,3 серии насыпается в колбочку из иенского стекла емкостью в 10 см³, наполненную 6 см³ дважды перегнанной воды, так, чтобы порошок располагался на поверхности воды. В случае образования осадка последний растворяется легким встряхиванием колбы или с помощью пипетки. Из этого 5%-ного основного раствора приготовляются необходимые разведения с помощью 0,6%-ного физиол. раствора. В первом ряду опытов 5 мышей получают внутривенно по 1 см³ разведения 1:135, во втором— по 1 см³ разведения 1:120 на 20 г веса тела. Раствор вводится нагретым до 30°. Помимо этого 5 крысам (средний вес 150 г) впрыскивается в вену хвоста по 4,5 см³ 5%-ного раствора на 1000 г веса (0,225 г неосальварсана на 1 кг). Впрыскивание раствора должно производиться медленно для предотвращения шока—примерно в полминуты. Оценка безупречности выпускаемой серии в смысле токсичности производится путем сравнения между собой отдельных рядов опытов на основании обобщенного результата всех испытаний. Выпускаемая серия считается пригодной, если из мышей, получивших разведение 1:135, выживает 60%, а из мышей, к-рые получили концентрацию 1:120, выживает 50%, а из крыс 60%. Определение лечебного действия. Лечебное действие испытывается путем опытов на зараженных мышах, путем сравнения со стандартным неосальварсаном. 24 мыши зараясаются свежедобытой сывороткой из крови мыши, зараженной трипаносомами. Сыворотка разбавляется 0,85%-ным физиол. раствором так. образ., что в каждом поле зрения при увеличении около 400 должно находиться 8—10 трипаносом. Каждой мыши впрыскивается 0,5 см³ этой сыворотки подкожно. На следующий день у этих мышей должно быть найдено около 4—9 трипаносом в 40 полях зрения. При такой интенсивности заражения животные пускаются для испытания на лечебное действие. 9 мышам впрыскивается внутривенно стандартный неосальварсан, такому же количеству мышей впрыскивается испытуемая серия, причем в обоих рядах опытов каждые 3 мыши получают одни и те же дозы. Остальные 6 мышей остаются без лечения как контроль над исходом заражения. В нижеприведенной таблице указаны средние дозы, применяемые при испытании лечебного действия: ви, взятого на покровное стекло из хвоста, точно так же при увеличении около 400 с записью результатов счета. Данные исследования крови регистрируются след. обр.: Стандартный неосальварсан Испытуемый неосальварсан 3 мыши — 1: 12 000 3 мыши — 1 : 8 000 3 мыши — 1 : 5 000 1 : 12 000 1 см³ на 20 г} 1 : 8 000 1 см* на 20 г 1 : 5 000 1 см» на 20 а У всех животных в продолжение 10-днев-зого наблюдения ежедневно производится исследование крови, причем просматривается по меньшей мере 40 полей зрения препарата кро- ⁺ \ +++ 1— 3 паразитов в 40 полях зрения 1— 9         » ......Ю—1Э         » ...... 3— 8         »          » каждом поле зрения ......9 и больше паразитов в каждом поле зрения В нижеследующей таблице дана средняя оценка течения заражения, произведенного штаммом трипаносом, употребленным при лечении стандартным неосальварсаном. Стандартный сальварсан (мыши заражены накануне и показывают +). День 1 : 12 000 1 : 8 000 1 : 5 000 + + + + + 1 - +-м- ++ — + — + j - — — +++ — ++ — 1 — — — +++ j ~ 7 8 | + + ++ ++!-{- — Миосальварсан (Myosalvarsan—Франция), сульфосальварсан (Sulfosal-varsan—Германия), сульфарсфенамин (Sulfarsphenamin — США). Динатриевая соль 3,3'-диамино-4,4' диоксиарсенобензола диметан-дисульфоновой к-ты: он он NaOaSOHaCHNr^⁴] (^NHCHaOSOaNa. As^=As Эти препараты не вошли в Российскую фармакопею. Миосальварсан изготовляется во Франции фирмой R. Pluchon, Paris и введен в употребление в 1919 г. Представляет собой светло-желтый порошок (франц. чисто желтый, нем. имеет оранжевый оттенок), чрезвычайно легко растворимый в воде. Водные растворы значительно устойчивее, чем растворы неосальварсана. В спирте, эфире и ацетоне нерастворим. При нагревании препарат, не плавясь, разлагается с выделением сернистой к-ты. Индиго-кармин обесцвечивает только в том случае, если раствор миосальварсана обработан цинковой пылью и уксусной к-той и к фильтрату прилит индигокармин (отличие от неосальварсана). Свободная миокислота может быть вьщелена из водных растворов уксусной кислотой. При ее анализе (см. выше неосальварсан и сальварсан) получают соотношения атомов серы, азота и мышьяка, как 1:1:1, что указывает на диза-мещенный продукт. Теоретически содержание мышьяка в препарате должно быть 25,06%, продажный же продукт содержит всего 18,5— 19,5%, что указывает на посторонние примеси (как в неосальварсане). Для приготовления миосальварсана исходят из основания С, к-рое взвешивают в 3 ч. воды, добавляют 0,3 части 40%-ного формальдегида и 1 часть 40%-ного бисульфита натрия. Нагревают до полного растворения. Выделяют соляной кислотой миокис-лоту, которую отсасывают, промывают водой, растворяют в воде, нейтрализуя содой, и осаждают спиртом или ацетоном. Отсосанный и промытый абсолютным спиртом продукт сушат в вакууме. Можно также исходить из С. (соля- нокислой соли), растворяя его в 10 %-ном спирте и обрабатывая формальдегидом и бисульфитом. Выпадающий вначале осадок вновь растворяется. При выливании в крепкий спирт выпадает миосальварсан. Анализ ведется как при неосальварсане. Препарат применяется в тех же случаях, как и неосальварсан, но его можно, в противоположность последнему, вводить ин-трамускулярно. Трипаноцидные свойства мио-сальварсана несколько слабее, чем у неосальварсана. По Райцису (Raiziss), на 1 кг крыс при интравенозном введении: MLD—320—480 мг, MCD—15,9—31,5 мг. Зильберсальварсан (Silbersalvar-san). Препарат не включен в Российскую фармакопею. ONa ONa As= Г>н₂ ЧУ/Ag =As( ^xOH Эта формула (Бинц) спорная, так как Эрлих и Каррер и Бинц и Бауер дают другие. Впервые зильберсальварсан был получен Эрлихом и Каррером. Биологически и клинически изучен Колле и им же введен в мед. практику в 1918 г. Препарат представляет собой темноко-ричневын порошок, легко растворимый в воде, с щелочной реакцией. Нерастворим в разбавленных .минеральных кислотах и бикарбонате. Ионы серебра не обнаруживаются обычными реактивами. В ампулах без доступа воздуха сохраняется хорошо, на воздухе легко окисляется и тогда дает мутные растворы в воде. Способ приготовления: к раствору 1 моля С. в метиловом спирте добавляют метилалкоголь-ный раствор 6 молей едкого натра. К полученному раствору приливают 1 моль ляписа в метиловом спирте. Из раствора зильберсальварсан осаждают абсолютным эфиром. Осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме.—Анализ: мышьяк определяется как при С., его содержится около 22%. Серебро определяется след. обр.: 0,3 г препарата смешивают с 2 г перманганата, добавляют 10 см³ 10%-ной и затем 10 см³ концентрированной серной к-ты. Дают остыть, приливают 50 см³ воды и титруют по методу Фольгарда роданистым аммонием. 1 см³ *V₁₀₀ роданистого аммония соответствует 0,00108 г серебра. Обычно содержится 13-—14% серебра. Препарат имеет наилучший индекс из всех известных мышьяковых препаратов. Для кроликов на 1 кг веса токсическая доза—0,125, переносимая доза—0,1, лечебная доза—0,004, индекс 1:25. Для мышей на 20 г веса токсическая доза—¹/₂₂₅, переносимая доза—^1/зоо₅ лечебная доза—¹/₁₀₀₀, индекс 1:3,5. Несмотря на хороший индекс переносится хуже, чем неосальварсан, т. к. при нем чаще наблюдаются побочные явления. Не о зильберсальварсан (Neosilber-salvarsan). Препарат включен в Российскую фармакопею. Строение его не установлено. Представляет собой коричневый порошок, легко растворимый в воде,с нейтральной реакцией, растворы слегка флюоресцируют. Стабилен на воздухе в противоположность С. и неосальварсану. Не осаждается из водных растворов углекислотой (отличие от зильберсальварсана). Способ получения, разработан Анилтрестом: 100 г неосальварсана растворяют в 3 л воды, добавляют раствор 240 г ляписа в 480 ом³ воды. Раствор выливают в смесь спирта с эфиром 1:1. Выпавший осадок отсасывают, замывают эфи- ром и сушат в вакууме. Выход 960 г. Препарат содержит 20% мышьяка и 8% серебра. Применяется в тех же случаях, как неосальварсаи. Для кроликов на 1 кг веса MLD—0,15; MTD— ОДЗ; MCD—0,01; индекс—1:13. Для мышей на 20 г веса MLD —VІso," MTD — VІw; MCD—*/₅₀₀; индекс—1:3. О с а р с о л (Osarsol—СССР), стовар-с о л (Stovarsol— Франция), спироцид (Spirozid — Германия), Фурно 190 (Four-neau 190). Препарат не включен в ФУП. 4-окси-З-ацетиламидофениларсиновая кислота, он NH-COCHa, AsO_sH_a мол. вес. 275. Содержание мышьяка—27,27%. Бесцветные иглы. Не плавясь, разлагается при 208—210°. Очень мало растворим (около 1%) в воде, спирте и 80%-ной уксусной к-те. Хорошо растворим в соде и щелочах. При нагревании с щелочами и кислотами отщепляет ацетильную группу. Впервые в 1922 году выпущен в продажу во Франции фирмой Poulenc freres. Исходным продуктом для осарсола служит 4-нитро-З-оксифениларсиновая кислота, которая восстановляется до соответствующей аминокислоты. Аминокислота ацетилируется он                он               он З-амино-4-оксифениларсиновая кислота (Фурно 189) является важным промежуточным продуктом для получения не только осарсола, но и С, она представляет собой бледнорозовые кристаллы, трудно растворимые в воде и спирте. Соли ее как с минеральными к-тами (соединения с аминогруппой), так и щелочами (с группой мышьяковой к-ты) легко растворимы в воде. Щелочные растворы буреют на воздухе вследствие окисления, кислые устойчивы. Способы получения амидооксифениларсино-вой к-ты основаны на восстановлении нитро-оксифениларсиновой к-ты 1) железом в солянокислой среде или 2) электролитически в сернокислой. В обоих случаях полученную аминокислоту выделяют в виде трудно растворимого в насыщенном растворе поваренной соли хлор-гидрата. Другие способы получения мало пригодны для заводских установок. 1) 263 г (1 моль) нитрооксифениларсиыовой к-ты присыпают к 1 750 см^э 5п соляной к-ты при хорошем перемешивании, поддерживая t° на 40—60°, постепенно вносят 170 г чугунных стружек. Полученный раствор фильтруют и высаливают хлор-гидрат 250 г поваренной соли. По охлаждении хлоргидрат отсасывают. 2) 263 г «нитроокси» взвешивают в 2 л 4п серной к-ты. Загружают в электролизер с диафрагмой и медным катодом. Добавляют 40 г железного купороса и пропускают ток (около 170 А/часов до бурного выделения водорода). Раствор фильтруют и добавляют 500 г поваренной соли. По охлаждении отфильтровывают выпавший хлоргидрат ами-дооксифениларсиновой к-ты. Сырой хлоргидрат чистят, кристаллизуя из 4п соляной к-ты. Получение осарсола. Хлоргидрат амидоокси-фениларсиновой кислоты, полученный из 1 моля нитрооксифениларсиновой к-ты, растворяют в 1 л воды при слабом нагревании. Добавляют гидросульфит (5 г) и уголь, фильтруют. До- бавляют сначала концентрированный раствор уксуснокислого натра до появления мути, потом одновременно при хорошем перемешивании и возможно быстро 200 см"³ уксусного ангидрида и 140 см³ 33%-ного раствора уксуснокислого натрия. Подкисляют раствор соляной к-той до синей реакции на конго и через нек-рое время отсасывают выпавший осарсол. Для очистки осарсол растворяют в соде, фильтруют и добавляют поваренной соли. Выпадает натриевая соль осарсола; ее отсасывают, промывают концентрированным раствором поваренной соли, вновь растворяют в воде и осаждают, подкисляя соляной кислотой чистый осарсол. Продукт отсасывают, замывают водой, спиртом и эфиром и сушат на воздухе. Осарсол исследуется на содержание мышьяка (как сальварсан). Продажный продукт содержит 27,2—27,4% мышьяка (теория требует 27,27%). Растворы препарата в разбавленной соде должны быть почти бесцветными, что указывает на то, что продукт не содержит свободной, неацетилиро-ванной амидооксифениларсиновой кислоты, легко окисляющейся и дающей токсичные соединения.                                                Г. Кирхгоф. Клиническое применение сальварсана. Эрлих, введший сальварсан (Alt-Salvarsan) в терапию сифилиса, стремился с помощью этого средства достигнуть tlierapia magna sterilisans, т. е. излечения заболевания с помощью однократного введения медикамента (Weise). Однако сам Эрлих должен был признать, а вся будущая история сальварсановых препаратов подтвердила невозможность излечения сифилиса с помощью однократного впрыскивания С. Большинство из перечисленных выше препаратов С. вводится в наст, время почти исключительно внутривенно. Для межмышечных инъекций были предложены следующие соединения: 1) мио-сальварсан; 2)^v Sulfarsenol и Sulfotreparsenan; эти препараты особо успешно используются в детской практике, причем по отзывам франц. авторов последний препарат отличается чрезвычайно легкой местной и общей переносимостью и удобством применения; 3) Acetylarsan, который несмотря на высокую терап. активность все же уступает препаратам типа неосальварсана; 4) в самое последнее время в Германии I. G. Farbenindustrie выпустила новый препарат «4686» (Solusalvarsan); он выпущен для употребления в 10%-ном растворе и в наст, время клинически испытывается в Германии. Помимо указанных выше препаратов широкое распространение получили сложные органические соединения пятиатомного мышьяка, предложенные Левадити и Наварро-Марти-ном (Levaditi и Navarro-Martin) в 1922 году в препарате, выпущенном под названием Sto-varsol (№ 190). Эти препараты были вскоре изготовлены в Германии под названием Spiro-cid, в СССР под названиями стоварсолан, сто-варсол, а затем осарсол. Основное преимущество препаратов типа осарсола заключается в применении их внутрь, что значительно упрощает методику лечения сифилиса. Однако, будучи 'испытаны на громадном материале во Франции, Германии и СССР, эти препараты ю терап. эффекту оказались несколько уступающими неосальварсану. Они находят особенно широкое применение в детской практике М. Lesser, Mettenheim, Смелов). Сезари и Барбе' Sezary, ВагЬё) предложили при лечении прогрессивного паралича впрыскивать внутривен-ю натриевую соль стоварсола. Показаниями для применения сальварсановых препаратов служат в первую очередь все периоды сифилиса, особенно заразные проявления его, малярия, возвратный тиф. Сто-варсол помимо сифилиса применяется также при некоторых глистных инвазиях (Trichoee-phalus dispar), амебной дизентерии, ламблио-зе. При лечении сифилиса все указанные выше препараты употребляются обычно в комбинации с висмутом, ртутью и иодом, а также различными видами ьгеспецифической терапии (малярийное, курортное лечение сифилиса). Безусловными противопоказаниями для употребления всех сальварсановых препаратов служат: тяжелые заболевания почек, печени, лихорадочные состояния несифилитического происхождения, острые распространенные дерматиты, острые жел.-киш. заболевания, гемо-рагический диатез, круглая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, резко выраженные дегенеративные изменения со стороны центральной нервной системы. Особая о с т о -рожностьи индивидуализация как в смысле дозировок, так и промежутков между вливаниями требуется в следующих случаях: при беременности, заболевании сердца и сосудов, возрасте выше 50 лет у мужчин и 45 лет у женщин, хрон. интоксикациях, резких истощениях, тяжелых анемиях, эпилепсии, в первые 3 дня менструального периода, при хрон. заболеваниях жел.-киш. тракта, заболеваниях почек, не сопровождающихся уменьшенным диурезом и отеками, наличии в организме гнойных и гнилостных очагов, заболевании слухового и зрительного нервов, б-ни Аддисона, Базедова, диабете, микседеме и status thymico-lympnati-cus, распространенных дерматозах, наличии в анамнезе большого количества острых инфекционных заболеваний, а также б-ней печени и почек, заболеваниях центральной нервной системы, не сопровождающихся резкими дегенеративными изменениями, поражениях гортани с затрудненным дыханием, плохой переносимости в прошлом мышьяковых препаратов. При изготовлении раствор о в неосальварсана необходимо употреблять свеже-дестилированную воду, прокипяченную перед вливанием, t° которой должна быть около 20°. Раствор готовится для каждого б-ного непосредственно перед вливанием; последнее рекомендуется делать через 2 часа после легкого завтрака с тем, чтобы последующий прием пищи был не раньше чем через 2—3 часа после вливания. Ампула должна быть тщательно осмотрена; при наличии трещин в стекле, а также при малейших изменениях физ. свойств препарата (в смысле цвета, консистенции, сыпучести порошка), последний никоим образом не может быть допущен к употреблению. Растворы неосальварсана должны готовиться из расчета 1,0—2,0 воды на 0,1—0,2 см³ препарата и быть совершенно прозрачны; вливания должны делаться только врачами, хорошо владеющими техникой внутривенных вливаний, так как попадание даже незначительных количеств растворов нео в паравенозную клетчатку ведет к весьма болезненным и очень стойким инфильтратам, часто затрудняющим дальнейшее лечение, особенно у субъектов с плохо развитыми венами. Вливания должны производиться медленно (1—2 минуты). Во время лечения, особенно накануне и в дни вливаний нео, б-ные должны избегать физ. напряжений, употребления спиртных напитков. С. (Alt-Salvarsan) упо- требляетея в разовых дозах 0,1—0,2—0,3— 0,4, а на курс—2,5—3,0—4,5; Myosalvarsan— 0,15—0,3—0,45—0,6, на курс—4,0—5,0—6,0; Neosilbersalvarsan — 0,1 — 0,3 — 0,4 — 0,45, на курс—3,5—4,5—-5,0; препараты типа неосальварсана (русский Novarsenol) рекомендуется употреблять в следующих дозах: для первого вливания 0,15 для женщин, 0,15—0,3 для мужчин; при следующих вливаниях дозировка повышается по 0,15 на каждое вливание, причем высшая разовая доза для женщин равна 0,45, а для мужчин—0,6. Курсовая доза для взрослых не должна превышать 4,0—6,0 препарата в зависимости от общего состояния организма и периода сифилиса. Для грудных детей разовая доза для первого вливания должна быть не свыше 0,01 на 1 кг веса; для последующих она может быть повышена до 0,02—0,03 препарата на 1 кг веса; для детей от 1 года до 5 лет разовая доза не должна быть выше 0,01— 0,015 препарата на 1 кг веса ребенка, однако в общем не выше 0,15—0,2 новарсенола. Для детей от 5 лет и старше употребляется 0,01 см³ препарата на 1 кг веса, однако с таким расчетом, чтобы разовая доза была не выше 0,15—0,25 для детей от 5 до 10 лет и 0,25—0,45 для детей от 10 до 16 лет. Промежутки между вливаниями для взрослых после дозы 0,15—два-три дня, после 0,3—три-четыре дня, после 0,45—пять-шесть дней, после 0,6—шесть-семь дней; для детей промежутки должны быть не менее 5 дней. При употреблении осарсола мы имеем примерно те же абсолютные и относительные противопоказания (см. выше), что и при употреблении неосальварсана. Во время лечения здесь обращается тщательное внимание на состояние жел.-киш. тракта. Препарат применяется в форме таблеток или порошка. Каждая таблетка содержит 0,25 стоварсола. Дневная доза делится на 2 приема: первый—утром натощак, второй—вечером на пустой желудок (через 3 часа после принятия пищи), запивая небольшим количеством воды. У взрослых препарат применяется в дозах, начиная от 0,25 до 1,0 в день, причем препарат дается 5 дней подряд, после чего делается 3—5-дневный перерыв, а затем снова 5 дней приема препарата и так до общей курсовой дозы в 30,0—40,0 г. Для детей рекомендуются следующие дозировки, употребляющиеся в Гос. вен. ин-те в Москве: Возраст Разовая Дневная Курсовая доза доза доза 1— 6 мес. 0,06 0,06 X 2 = 0,12 4,0 6 мес.—1 г. 0,03 0,06 X 4 = 0,24 6,0 1— 2 г. 0,1 10,1 X 3 = 0,3 ,1 X 4 = 0,4 8,0 2— 5 Л. 0,25 /0,1 X 4 = 0,4 ,25 X 2 = 0,5 10,0 5— 8 л. 0,25 0,25 X 2 = 0,5 15,0 8—12 л. 0,25 /0,25 X 2 = 0,5 ,25 X 3 = 0,75 20,0 12—16 Л. 0,25 ' 0,25 X 3 = 0,75 25,0 Осарсол у детей применяется по следующей схеме: 1-й день дается одна разовая доза, 2-й день—2 разовых дозы (утром и вечером), 3-й день—3 разовых дозы (2 утром и 1 вечером), 4-й день—4 разовых дозы (2 утром и 2 вечером). После этого необходимо сделать перерыв в лечении на 5 дней. Затем в течение 5 дней дается полная дневная доза (^х/₂ утром и Va вечером), после чего опять перерыв на 5 дней; т. о. лечение проводится до получения полной курсовой дозы. По несколько иной схеме осарсол при- , меняется при лечении трихоцефалеза (см. Власоглав) . Осарсол при лечении сифилиса следует применять комбинированно с Bi или Hg. Побочные действия С. При применении всех сальварсановых препаратов могут наблюдаться побочные явления. Количество их и качество чрезвычайны различны у разных авторов. У Каплуна и Шенфельд на 63 324 вливания различных сальварсановых препаратов побочные явления отмечены в 376 случаях, причем в 165— легкие, в 41—нитритоидные кризы, в 84—экзантемы, в 81—желтухи, в 4—серозные апоплексии, в 1 —сальварсановый шок; смертельный исход был в 3 случаях (2 после применения неосальварсана и 1 после новосальварса-на). Поданным американских авторов, на 1212 б-ных, леченных различными препаратами С, у 252 наблюдались те или другие осложнения, причем смертельный исход отмечен в 12 ел.; Кельнская комиссия 1918 года установила 12 смертных случаев на 225 730 вливаний, однако при учете вливаний неосальварсана в дозах не выше 0,6, по данным этой комиссии, 1 смерть приходится на 162 792 вливания. Патогенез побочных явлений чрезвычайно сложен и разнообразен. В то время как в одних случаях причиной осложнения являются: 1) недостаточно стерильная вода, 2) недоброкачественная ампула препарата, 3) токсическая серия сальварсана, 4) слишком неосторожные как разовые, так и общие дозировки, 5) короткие промежутки между отдельными вливаниями, 6) недостаточная осторожность в применении препарата при относительных противопоказаниях,—в других случаях, в виду отсутствия указанных причин, для объяснения побочных явлений выдвигаются различные теории: Гофман (Е. Hoffmann) причиной сальварсановых дерматитов считает фнкц. поражение печени; И. Л. Кричевский видит причину побочных явлений в изменении физ.-хим. свойств коллоидов крови и клеток; по Штюмеру (Stuhmer), еальварсановые осложнения—явления анафилаксии; Тахау (P. Tachau) считает, что в ряде случаев при побочных явлениях после применения С. мы имеем Дело с идиосинкразией так же, как это наблюдается при применении ртути, йодоформа, антипи- ' рина, хинина и т. д., на что указал Ядасон (Jadassohn), причем наряду с редкими случаями врожденной чаще наблюдаются случаи приобретенной идиосинкразии, а именно тогда, когда побочные явления наступают после повторных инъекций С, нередко даже вообще только во время повторных курсов лечения. Эта сверхчувствительность в одних случаях оказывается чрезвычайно стойкой и заставляет отказаться 1 от дальнейшего применения препарата; в других случаях наступает привыкание к препарату и лечение им хорошо переносится б-ными. К л и н. к а р т и напобочныхявлений разнообразна. В громадном большинстве случаев здесь развивается сложный токсический симптомокомплекс, в картине которого на первый план выступают явления то со стороны кожи, то печени, то центральной нервной системы i и т. д. Реже наблюдаются совершенно изолированные поражения какого-либо органа. Так, поражения кожи или внутренних органов нередко комбинируются друг с другом, а также одновременно могут сопровождаться менинге-альными явлениями, повышением t° токсического происхождения. По времени возникнове- ВАРСАН                                                                             494 ния побочные явления можно разделить на 3 группы: 1) возникающие во время вливания или вскоре после него; 2) развивающиеся в срок от нескольких дней до 1-—2 недель после последнего вливания; 3) появляющиеся после более длительных промежутков. К ранним осложнениям относятся: 1) запах эфира или чеснока, тошноты и рвоты, возникающие во время вливания, 2) кожный зуд и быстро исчезающие высыпания уртикарного характера, 3) температурные реакции, которые необходимо отличать от реакции Яриш-Герксгеймера, 4) нитритоидная криза (МШап), получившая это название в виду того, что при ней наблюдаются примерно те же явления, что и при употреблении амилнитрита. Последнее осложнение, описываемое большинством нем. авторов под именем ангионевроти-ческого симптомокомплекса, заключается либо в покраснении либо в побледнении кожи лица, шеи, в появлении отечности на этих местах, а также на губах, языке; все эти внешние признаки отравления могут сопровождаться упадком сердечной деятельности, а иногда и осложнениями со стороны жел.-киш. тракта в форме тошнот, рвот и поносов. К осложнениям 2-й группы относятся поражения кожи (см. Дерматиты), печени (см. Желтуха, Атрофия печени острая желтая), почек (см. Нефроз— клин, формы), крови (см. Ллейкия), суставов и нервной системы (см. Неврорегщдив). К числу наиболее грозных побочных явлений со стороны центральной нервной системы относится геморагический энцефалит, purpura cere-bri или серозная апоплексия (МШап). Сикар (Sicard), Сезари, Соболев и другие описали случаи сальварсановых периферических невритов. Клин, картина заболевания при этом сводится к различным парестезиям, а иногда и к исчезновению ахилловых рефлексов; подобные случаи могут симулировать истинную сухотку спинного мозга, почему французские авторы ввели для этих форм периферических невритов термин «арсеникальный псевдотабес» (pseudo-tabes ar-senobenzenique). К числу редких побочных явлений относятся поражения слизистой рта (стоматиты), впервые наиболее подробно описанные Симоном (Cl. Simon). Д и ф е р ен ц и а л ь н а я диагностика побочных явлений нередко представляет большие трудности, особенно в случаях, когда осложнение развилось спустя б. или м. длительный срок по окончании лечения. В таких случаях нередко приходится думать о так наз. монорецидивах, т. е. об изолированном сифилитическом поражении того или другого органа (чаще, когда речь идет о неврорецидивах или о моногепаторецидивах), не сопровождающемся наружными явлениями сифилиса, а также положительными серореакциями. Тщательное клин. наблюдение, а иногда и осторожно предпринятая йодистая, висмутовая или ртутная терапия позволяют б. ч. решить вопрос—имеется ли дело с токсическим или сифилитическим поражением органа.—Побочные явления по своему течению могут оказаться чрезвычайно коварными: легкое начало не гарантирует от дальнейшего тяжелого течения и, наоборот, бурное начало нередко заканчивается быстрым выздоровлением. Необходимо отметить также способность некоторых побочных явлений (дерматиты) спонтанно рецидивировать. Для предупреждения тяжелых побочных явлений рекомендуется придерживаться следующих правил: 1) необходимо инструктировать больных, чтобы они по поводу всякого наступающего после вливания С. недомогания обращались к врачу; 2) при наступлении побочных явлений всякое специфическое лечение необходимо прекратить и следующие вливания делать при полном выздоровлении, однако не ранее 7—8 дней, и в уменьшенной дозе; 3) все тяжелые побочные явления требуют длительного прекращения лечения С. (не менее 3—4 месяцев по исчезновении всех признаков осложнения) и соблюдения в дальнейшем особой осторожности в дозировках. Лечение побочных явлений сводится обычно к симптоматической терапии. Помимо этого при наступлении нитритоидной кризы, геморагического энцефалита рекомендуется подкожное впрыскивание адреналина (1 см? 1%о-ного Sol. Adrenalini hydrochlorici);npn всех побочных явлениях рекомендуются внутривенные впрыскивания 10—20%-ного Sol. Natr. hyposulfurosi, . 10%-ного Sol. Calcii chlorati; Мюльпфордт рекомендует назначать так наз. «MІXtura acida» по следующей прописи: Acid. hydrochlorici dil. 20,0, Sir. Rubi Idaei 60,0,. Aq. destillat. ad. 200,0. MDS 3 раза в день по чайной ложке. В случаях плохой переносимости С. в целях профилактики побочных явлений рекомендуется растворять препарат в 10%-ном растворе хлористого кальция, 50%-ном растворе глюкозы, впрыскивать под кожу незадолго до вливания сальварсана 0,5—1,0 см³ 1°/₀₀-ното раствора адреналина; Колле, Шлосбергер и Лейпольд (Leupold) впрыскивают особо чувствительным субъектам за 24 часа до вливания нормальной дозы С. 0,05—0,1 этого препарата. При применении осарсола наблюдаются те же относительно легкие побочные явления, что и при С, однако в громадном большинстве случаев по единодушному отзыву большинства русских и иностранных авторов они встречаются значительно реже и течение их более легкое. При наступлении их лечение осарсолом прекращается до полного исчезновения осложнения. Возобновление лечения разрешается не раньше, чем через 5—7 дней после обратного развития побочных явлений. В случаях тяжелых побочных явлений, а также тогда, когда они развиваются повторно, лечение осарсолом рекомендуется совершенно прекратить. Терапия осарсоловых осложнений та же, что и при сальварсановых побочных явлениях, н. Смелов. Открытие в судебных случаях. С. как таковой не может быть открыт в частях трупа вследствие разложения, и его открытие сводится к открытию мышьяка (см.). В моче С. (и его производные) может быть открыт в первые часы по введении в организм переведением в азокраску. Мочу подкисляют соляной к-той, охлаждают До 0° и прибавляют по каплям 0,5%-ный раствор азотнокислого натрия (до тех пор пока от капли мочи не посинеет бумажка, смоченная раствором йодистого калия и крахмальным клейстером). Полученную жидкость приливают в виде слоя к 1%-ному раствору резорцина, подщелоченному едким натром: на границе двух слоев появляется красное кольцо. Вместо раствора резорцина может быть применен а-нафтиламин. Лит.: Бабаджан М., Юхневич Н. и Я куне р С., К вопросу о лечении сифилиса осарсолом, Рус. вести, дерматол., т. VІI, № 4, 1929; Брычев А. и Лип скеров И., Лечение сифилиса русским препаратом—зильберноварсаланом, Вен. и дерм., 1925, № 2; Колле В., Myosalvarsan, препарат сальварсана для безболезненного внутримышечного подкожного применения, ibidem, 1927, № 9; Пор ф ирьев А., Саль- варсановые препараты и производство их в СССР, Л., 1930; РозентулМ., К вопросу о терапевтической ценности миосальварсана, Вен. и дерм., 1928, № 9—10; Смелов Н. и Карабекова К., Osarsol в терапии сифилиса, ibid., 1930, № 1; Финкельштейн 10., Сигалова Е. и Ильина А., Биологическое испытание советского новосальварсана, Вен. и дерм., 1929, 1930, № 12; Э р л и х П. и X а т а С., Экспериментальная химиотерапия сифиллезных заболеваний, М., 1911; Эфрон Н. и Гальперин С., Русский сальварсан, М., 1928; они же, Побочные действия сальварсана, М.—'Л., 1931; Эфрон Н. и Липске-ров И., Профилактика и терапия сифилиса русскими препаратами типа «Stonarsol», M., 1926; Handbuch der Haut- und Geschlechtskrankheiten, hrsg. v. J. Jadassohn, B. ХVІII—Syphilis, Therapie, в., 1928 (главы W. Weis-se, P. Linser, W. Kerl; лит.); Heymann K., Chi-miotherapie par voie buccale avec Parsenic, P., 1928; К о 11 e W. u. Zieler K., Handbuch der Salvarsan-therapie, B. I—II, В.—Wien, 1924—25 (лит.); Richtli-nien fur die Anwendung der Salvarsanpraparate, Deutsche med. Vvochenschr., 1932, № 52.

• САЛЬКОВСКИЙ Эрнст Леопольд (Ernst Sal-kowski, 1844—1923), выдающийся немецкий биохимик. В 1867 г. окончил мед. факультет Кенигсбергского ун-та. В химии был самоучкой. По окончании ун-та работал в Вене и Тюбингене, ассистентом в ...
• САЛЬНИК (omentum, epiploon), большие дуп-ликатуры брюшины, идущие от одного органа брюшной полости к другому и состоящие из листков брюшины, большого и малого брюшинных мешков (рис. 1). Обычно С, т. е. листки ...
• САЛЬПИНГИТ (от греч. salpinx—труба), воспаление Фаллопиевой трубы; заболевание чаще всего бактерийного происхождения; причины могут быть и механического характера—травма, бурный coitus и т. д., а также химического — попадание лекарственных веществ в ...
• САЛЬПИНГОТОМИЯ, операция удаления Фаллопиевой трубы, пораженной воспалительным заболеванием или новообразованием' (рис. 1—4). Впервые произведена Хегаром, Рисунок 1 . Схема удаления одной трубы (справа) ...
• САМОВНУШЕНИЕ (autosuggestio), внушение (см.), субъект и объект которого объединены в одной личности. Между С. и внушением, идущим от другого человека, нет резкой границы; чтобы стать действенным, внушающий импульс должен быть не ...