Маркеры метаболизма костной ткани

Во время обновления костной ткани отщепление С-телопептидов происходит на самом начальном этапе деградации коллагена, поэтому метаболиты коллагена не влияют на их концентрацию. Измерение β-CrossLaps в сыворотке крови или моче позволяет оценить темпы деградации относительно старой кости, а α-CrossLaps – темпы деградации недавно сформированной костной ткани. Считается, что увеличение уровня β-CrossLaps – самый первый и наиболее чувствительный показатель нарушения ремоделирования костной ткани, указывающий на преобладание резорбции.

Преимущество использования биомаркеров CrossLaps состоит в том, что они позволяют быстро оценить эффективность всех видов терапии остеопороза уже через 3 месяца после начала лечения.

Тартрат-резистентная кислая фосфатаза (TRACP 5B)

В настоящее время существует набор реагентов, позволяющий определять только активные формы TRACP-молекул, секретируемых во внеклеточное пространство кости, и не детектирующий старые, инактивированные молекулы TRACP или их фрагменты, которые могли появиться во время сбора образца.

Стабильность коллагенового матрикса обеспечивается межмолекулярными связями, образующимися между аминокислотами, входящими в полипептидную цепь коллагена. Пиридиновые перекрестные связи состоят из двух Nи двух С-пропептидов коллагена I типа и присутствуют только во внеклеточных коллагеновых фибриллах. Этот тип связей характерен для дифференцированного матрикса прочных типов соединительной ткани (кости, хряща, дентина), поэтому их исследование более специфично для оценки резорбции костной ткани.

Дезоксипиридинолин обнаруживают исключительно в коллагене костной ткани, в которой соотношение пиридинолин/дезоксипиридинолин составляет 4:1. Это отношение сохраняется и в моче. Для обнаружения пиридинолина и дезоксипиридинолина рекомендуют исследование второй утренней порции мочи (с 7:00 до 11:00 ч).

Содержание пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче значительно увеличивается при первичном гиперпаратиреозе и нормализуется после хирургического удаления аденомы паращитовидных желез. При этом экскреция гидроксипролина в этот период еще остается повышенной. Во время менопаузы уровень пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче увеличивается на 50,0–100,0% и снижается до нормальных величин после назначения эстрогенов. При гиперкальциемии у пациентов со злокачественными опухолями выделение пиридинолина и дезоксипиридинолина с мочой повышается в среднем в 2–3 раза, причем под влиянием терапии бифосфонатами уровень пиридиновых связей снижается в меньшей степени и медленнее, чем экскреция кальция.

Показано, что отношение пиридинолин/дезоксипиридинолин независимо от других показателей минеральной плотности костной ткани может иметь прогностическое значение при определении ранней стадии развития атеросклероза у женщин в постменопаузе.

Исследование пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче показано не только для мониторинга активности резорбтивных процессов в костной ткани, но и для оценки эффективности проводимого лечения. Лечение считается эффективным, если экскреция пиридинолина и дезоксипиридинолина снижается на 25,0% в течение 3–6 месяцев терапии.

Остеокальцин, или костный γ-карбоксиглютаминовый протеин, является неколлагеновым белком, который содержится в костной ткани и дентине. Белок имеет молекулярную массу 5,8 кДа и состоит из 49 аминокислотных остатков, включая три остатка γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Синтезируется исключительно остеобластами, часть синтезированного остеокальцина попадает в кровоток. Остеокальцин участвует в минерализации костей и кальциевом гомеостазе. Повышает синтез инсулина в поджелудочной железе, увеличивает уровень адипонектина, что повышает чувствительность к инсулину.

Повышение уровня остеокальцина отмечается при остеомаляции и остеопорозе, гиперфункции паращитовидных желез, хронической почечной недостаточности, болезни Педжета, ускоренном росте скелета у детей, гипертиреозе. Снижение содержания остеокальцина в крови может быть обусловлено недостаточной выработкой соматотропного гормона, снижением функции паращитовидных желез, болезнью и синдромом Иценко – Кушинга.

Описано несколько фракций изофермента щелочной фосфатазы (ЩФ). Костная фракция ЩФ (остаза) синтезируется активно делящимися остеобластами. Считается, что концентрация остазы в сыворотке крови отражает состояние метаболизма остеобластов. У здорового взрослого человека костный и печеночный изоферменты ЩФ присутствуют в сыворотке крови примерно в равных количествах. У детей и подростков уровень остазы может достигать 90,0% от уровня общей ЩФ.

Определение активности остазы в сыворотке крови проводят при обследовании пациентов с болезнью Педжета, остеомаляцией, первичным гиперпаратиреоидизмом, почечной остеодистрофией, остеопорозом и метастазами опухолей в кости. Измерение активности общей ЩФ принято в качестве метода диагностики и контроля за терапией у лиц с болезнью Педжета. У большинства пациентов болезнь Педжета протекает бессимптомно и остается нераспознанной, пока не обнаружатся патологические изменения на рентгенограмме или увеличение активности ЩФ в сыворотке крови при обследовании, связанном с другими причинами.

Коллаген I типа синтезиpуется остеобластами в виде пpоколлагена, котоpый пpедставляет собой молекулу, содеpжащую на Си N-концах глобуляpные фpагменты PICP и PINP. Зрелая молекула коллагена I типа включается в состав костного матpикса, а фрагменты PICP и PINP остаются в экстpацеллюляpной жидкости. Соотношение между количеством коллагена, откладываемого в костный матpикс, и количеством концевых фрагментов, поступающих в кpовь, pавняется единице.

Повышенные концентрации PICP и PINP выявлены при заболеваниях, связанных с высоким уровнем ремоделирования кости, включая болезнь Педжета, гипертиреоз, первичный гиперпаратиреоз и нефрогенную остеодистрофию. Низкий уровень PICP и PINP в крови обнаружен при дефиците гормона роста.

Растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-В (soluble receptor activator of nuclear factor-kB ligand, sRANKL, TRANCE, OPGL, ODF) имеет молекулярную массу 47 кДа, является членом семейства фактора некроза опухолей (ФНО, TNF) и играет ключевую роль в молекулярной регуляции ремоделирования костной ткани. Этот белок продуцируется остеобластами и активированными Т-лимфоцитами. Он связывается со специфическим рецептором RANK, который расположен на остеокластах и дендритных клетках.

RANKL-опосредованные механизмы активации остеокластогенеза были описаны при различных злокачественных опухолях, метастазирующих в кости или вызывающих гиперкальциемию, например раке молочной железы, раке предстательной железы, плоскоклеточном раке, болезни Ходжкина, нейробластоме, Т-клеточной лимфоме. Поэтому блокирование RANKL с использованием рекомбинантного остеопротегерина или антител к RANKL успешно используется для лечения остеолитических метастазов и гиперкальциемии.

Остеопротегерин (остеокласт-ингибирующий фактор, остеокласт-связывающий фактор) также относится к семейству ФНО. Остеопротегерин ингибирует связывание RANK и sRANKL, тем самым угнетая мобилизацию, пролиферацию и активацию остеокластов. В значительном количестве мРНК остеопротегерина экспрессируется в различных тканях: сердце, легких, почках, костях, печени, плаценте, мозге.

Остеопротегерин синтезируется активированными Т-клетками, и этот процесс зависит от многих факторов: уровня провоспалительных цитокинов, интерлейкина ИЛ-1, ФНО-11, ФНО-12. Т-клетки экспрессируют на своей поверхности лиганд для связывания остеопротегерина.

Ремоделирование костной ткани определяется балансом между RANKL и остеопротегерином. Недифференцированные стромальные клетки костного мозга в большей степени экспрессируют RANKL и в меньшей – остеопротегерин. Повышенное соотношение RANKL/остеопротегерин ассоциируется со способностью поддерживать формирование и активацию остеокластов. Когда клетки дифференцируются, это соотношение уменьшается.

Dickkopf-1 (Dkk-1) – протеин с молекулярной массой 28 кДа, который действует как растворимый ингибитор сигнального пути Wnt. Этот путь имеет важное значение для роста и дифференцировки остеобластов, а также играет роль в подавлении дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников в адипоциты и хондроциты.

Повышенная экспрессия Dkk-1 приводит к сдвигу равновесия между остеобластами и остеокластами в пользу последних, тем самым уменьшая образование костной ткани и повышая резорбцию костей. Поэтому у больных с анкилозирующим спондилоартритом, когда увеличена продукция костной ткани, уровень Dkk-1 очень низкий, в отличие от заболеваний с остеодеструкцией.

Представленные сведения показывают, что маркеры резорбции и формирования костной ткани отражают активные процессы ее перестройки. В настоящее время накоплен обширный клинический материал по эффективному их использованию в целях диагностики и мониторинга остеопороза, болезни Педжета, гиперпаратиреоза и других заболеваний метаболического характера, сопровождающихся деструкцией скелета. Лабораторные показатели широко применяются для контроля за лечением этих заболеваний и состояний. Маркеры костной резорбции следует оценить до начала терапии, а затем через 3 или 6 месяцев. Биомаркеры образования костей исследуют до начала лечения и 6 месяцев спустя. В случае неоднозначных изменений костных маркеров необходимо провести третье измерение еще через 3 месяца … 

*Статья приведена с сокращениями на сайте Zdrav.ru