Взаимодействие компонентов в витаминно-минеральных комплексах

На биодоступность перорально принятого препарата влияет достаточно большое количество разнообразных факторов: физико-химические свойства самого лекарственного средства, состояние желудочно-кишечного тракта пациента, физиологические процессы в системе пищеварения. При применении комплексных препаратов, к которым относятся витаминно-минеральные комплексы (ВМК), к этим факторам добавляется и взаимодействие между компонентами.

Всасывание жирорастворимых витаминов происходит в основном путем пассивной диффузии и зависит от наличия жиров в химусе. При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт.

Механизм транспорта неодинаков для разных витаминов, но местом всасывания практически для всех витаминов является проксимальная часть тонкого кишечника. В состав профилактических ВМК достаточно часто включают в виде солей макро- и микроэлементы. Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта.

Например, ионы кальция и магния уменьшают растворимость тиамина в присутствии меди, цинка.

Таким образом, при применении ВМК возникает конкуренция между компонентами как за переносчики, так и за места всасывания, что может привести к уменьшению усвоения микронутриентов. В связи с этим при производстве ВМК используются разные технологии, направленные на повышение биодоступности компонентов: раздельный прием, микрокапсулирование, гранулирование.

В настоящем исследовании проведено сравнительное изучение фармакокинетических параметров, характеризующих всасывание тиамина и пиридоксина в равной дозе одними и теми же здоровыми добровольцами при приеме ВМК, в производстве которых использованы разные технологии, направленные на устранение негативных взаимодействий между компонентами и

повышение биодоступности микронутриентов.

Количественное определение витаминов группы В (тиамин, пиридоксин) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии: прибор Shimadzu (LC-6A, детектор SPД – 6А), колонка диасорб – 130-С16Т (4x250 мм, 7 мкм), объем петли дозатора – 100 мкл.

Элюирование проводили смесью спирта метилового с водой с различным соотношением компонентов и добавлением ион-парных реагентов. Скорость потока – 1 мл/мин. Ультрафиолетовое детектирование осуществляли при длине волны 254 нм. Для определения концентрации витаминов В1, В6 образцы отбирались согласно протоколу исследования, центрифугировались, плазма отбиралась, замораживалась и хранилась при температуре -35°С до проведения определения.

С целью отбора добровольцев для участия в клиническом исследовании был проведен скрининг 20 здоровых добровольцев (11 мужчин и 9 женщин). На скрининговом визите с выполнением всех предусмотренных методов исследования проводилась оценка соответствия добровольцев критериям включения и критериям исключения. По результатам соответствия добровольцев критериям включения и критериям исключения 2 добровольца (№7 и 20) не были включены в исследование по причине высокого уровня трансаминаз по результатам биохимического анализа крови, выполненного на скрининге.

Таким образом, в исследование включены 18 добровольцев (11 мужчин и 7 женщин в возрасте 33,1±1,3 года). Индекс массы тела включенных в исследование лиц находился в диапазоне 18,5–25 кг/м2. При приеме тиамина в дозе 1,5 мг в составе препарата Алфавит таблетка №1 величина значения максимальной концентрации достигается через 2 ч после приема и составляет 45,10±2,4 нг/мл, что несколько меньше по сравнению с приемом тиамина в виде монопрепарата в той же дозе (47,20±5,6 нг/мл), но превышает величину значения максимальной концентрации при приеме тиамина в виде Комплексных препаратов №1 и 2 (соответственно 41,4±4,0 и 41,7±3,7 нг/мл).

При приеме монопрепарата величина значения максимальной концентрации достигается через 1 ч после приема, при приеме тиамина в составе комплексных препаратов величина значения максимальной концентрации достигается через 2 ч после приема.

В ходе исследования отмечено, что при приеме тиамина в виде монопрепарата за весь период наблюдения величина концентрации после приема препарата превышала исходное эндогенное значение (статистически значимо на протяжении 3 ч). При приеме тиамина в виде препарата Алфавит таблетка №1 и Комплексного препарата №2 величина значения концентрации в плазме крови превышала исходную в течение 4 ч наблюдения (статистически значимо на протяжении 3 ч). При приеме тиамина в виде Комплексного препарата №1 величина значения концентрации тиамина в плазме крови превышала исходную на протяжении 3 ч.

При сравнении величины концентрации тиамина в плазме крови пациентов в разных точках фармакокинетической кривой при приеме тиамина в дозе 2 мг в виде различных препаратов с эндогенной концентрацией тиамина в аналогичные временные периоды установлено, что на всем периоде наблюдения концентрация после приема препаратов превышает эндогенную.

Статистически достоверно концентрация в плазме крови после приема препаратов превышает эндогенную, определенную в аналогичные временные промежутки на протяжении 3 ч.

Таким образом, по сравнению с комплексными препаратами №1 и 2 при приеме тиамина в виде препарата Алфавит таблетка №1 достигается наибольшее значение величины максимальной концентрации, также наблюдается более длительное удержание в плазме крови

величины значения концентрации, превышающей исходное эндогенное значение.

При приеме пиридоксина в дозе 2 мг в составе препарата Алфавит таблетка №2 величина значения максимальной концентрации достигается через 2 ч после приема (15 ч) и составляет 48,8±3,1 нг/мл, что ниже величины значения максимальной концентрации при приеме пиридоксина в виде монопрепарата (53,09±4,05 нг/мл), но статистически достоверно превышает величину значения максимальной концентрации, полученную при приеме Комплексного препарата №1 (40,5±3,4 нг/мл, t=2,1), и несколько превышает величину значения максимальной концентрации при приеме Комплексного препарата №2 (44,2±3,6 нг/мл). Как при приеме пиридоксина в виде монопрепарата, так и при приеме в виде комплексных витаминно-минеральных препаратов время достижения величины максимальной концентрации составляет 2 ч.

В исходной точке фармакокинетической кривой величина значения эндогенной концентрации пиридоксина, определенная непосредственно перед приемом препаратов в дни проводимых исследований, существенных отличий не имеет. При приеме пиридоксина в дозе 2 мг как в виде моно-препарата, так и в составе изучаемых ВМК во время всего периода наблюдения определяемая концентрация в плазме крови статистически достоверно превышает исходную эндогенную, определенную перед приемом. В точках фармакокинетической кривой – через 1 ч после приема препаратов, содержащих пиридоксин в дозе 2 мг, через 2, 3 и 4 ч величина значения определяемой концентрации статистически достоверно превышает величину значения эндогенной концентрации пиридоксина в соответствующее время суток, определенную ранее. В точке фармакокинетической кривой через 5 ч после приема препарата при приеме Комплексного препарата №1 концентрация пиридоксина превышает эндогенную, определенную в аналогичное время суток, но данная разница не является статистически значимой.

Данные литературы и полученные нами собственные результаты исследований подтверждают, что относительно витаминов имеют место все известные виды лекарственного взаимодействия: химическое (фармацевтическое), фармакокинетическое, фармакодинамическое, фармакогенетическое. Тиамина гидрохлорид окисляется под действием рибофлавина, давая тиохром с образованием хлорофлавина. Тиамина бромид (хлорид) разрушается при введении в

одном растворе для инъекций с пиридоксином, обусловливающим кислую среду. Сочетание этих витаминов является примером классической фармакологической несовместимости, поскольку пиридоксин в организме тормозит переход тиамина в биологически активную

(фосфорилированную) форму. По этой причине не рекомендуется вводить эти два витамина не только в одном шприце одновременно, но даже в один день. Рационально их вводить поочередно в разные дни и часы суток.

Включение микроэлементов в витаминные продукты также часто приводит к проблеме стабильности, так как некоторые из них являются тяжелыми металлами, которые катализируют окислительное разрушение ряда витаминов. Существуют данные о том, что железо, кобальт,

медь, магний могут в определенной степени снижать стабильность витамина В6. В случае с тиамином мощный каталитический эффект связан в основном с наличием меди. Все эти факторы могут приводить к снижению количества всосавшегося тиамина и пиридоксина при приеме в составе однотаблеточного ВМК, произведенного с использованием технологии микрокапсулирования.

В то же время объем научных знаний на сегодняшний день позволяет обоснованно утверждать, что обязательным является участие ионов металлов в обмене витаминов на молекулярном уровне для большинства водорастворимых витаминов, а из них прежде всего – для так называемых коферментных витаминов. Это прежде всего тиамин. При поступлении в клетку значительная его часть превращается в коферментную форму – тиаминдифосфат, который по содержанию превалирует в общем клеточном пуле этого витамина. Фосфорилирование тиамина осуществляется ферментом тиаминкиназой путем одноэтапного переноса дифосфатной группировки с аденозинтрифосфата на тиамин. Необходимым кофактором этой реакции, а также всех других ферментативных реакций синтеза и распада фосфорных эфиров тиамина являются ионы 2-валентных металлов, наиболее активен – ион магния (Mg2+). Эти же ионы

принимают участие в образовании комплекса тиаминдифосфата с апоферментными белками, т.е. необходимы для реализации биологической функции витамина В1.

Таким образом, на сегодняшний день изученными являются достаточно большое количество как антагонистических взаимоотношений между компонентами ВМК, так и их синергичное действие.

При проведении фармакокинетического исследования показано, что применение формы выпуска ВМК, предусматривающей разделение суточной дозы на несколько приемов, позволяет добиться более высокой величины значения максимальной концентрации в плазме крови для изучаемых компонентов – тиамина, пиридоксина. Для тиамина наблюдается более длительное удержание в плазме крови величины значения концентрации, превышающей исходное эндогенное значение при приеме в составе препарата Алфавит таблетка №1, по сравнению с приемом других комплексных препаратов, произведенных с использованием технологии микрокапсулирования. Вероятнее всего, применение лекарственной формы, предусматривающей разделение суточной дозы на несколько приемов с целью повышения биодоступности компонентов, позволяет избежать не только нежелательного химического (фармацевтического) взаимодействия между компонентами на этапе хранения, но и нежелательного взаимодействия на этапе всасывания микронутриентов.

E.В.Ших, Г.В.Раменская, Л.Ю.Гребенщикова; Первый МГМУ им. И.М.Сеченова; Филиал «Клиническая фармакология» ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН, Москва.