Комплексная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний

Известно, что при ССЗ в условиях тканевой гипоксии, помимо нейрогуморальных расстройств, существуют и другие процессы, оказывающие существенное влияние на сосуды и миокард в целом и способствующие нарушению функции эндотелия, изменению структуры и функции сердца и прогрессированию заболеваний.

Высокий оксидативный стресс, усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), дефицит в миокарде и плазме крови ряда субстанций, обеспечивающих физико-химические свойства мембран клеток и метаболические процессы, в том числе перенос электронов в митохондриях, поступление глюкозы в кардиомиоциты, сопряжение процессов гликолиза и окисления глюкозы и др., приводят к нарушениям электролитного и кислотно-щелочного баланса. Возможным способом влияния на симптомы и качество жизни больных ССЗ является коррекция нарушений на молекулярном уровне. Одно из наиболее перспективных и изученных терапевтических средств, использующихся в этих целях, – коэнзим Q10 (КоQ10). 

Убихинон, или КоQ10, – витаминоподобное вещество, которое синтезируется в организме из аминокислоты тирозин при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот, а также ряда микроэлементов. Это сложный, многоступенчатый процесс, регулируемый несколькими ферментными системами. При дефиците витаминов и микроэлементов, нарушениях со стороны регулирующих ферментных систем даже в отсутствие какой-либо патологии эндогенный биосинтез КоQ10 не обеспечивает потребностей организма.

КоQ10 содержится во всех клетках организма, он необходим для синтеза аденозинтрифосфата в ходе окислительного фосфорилирования в митохондриях. Биохимические исследования показали, что именно митохондрии являются основным источником активных форм кислорода (АФК) – кислородных радикалов. Если КоQ10 не хватает для транспорта электронов, они начинают уходить в межмембранное пространство, что способствует образованию АФК.

Не менее важна и другая функция убихинона – антиоксидантная. Сегодня надежды исследователей на предотвращение окисления клеточных мембран связаны с витаминами, антиоксидантами, особенно с витамином Е. В то же время накапливается все больше данных о том, что убихинон является одним из наиболее важных антиоксидантов, поскольку он вырабатывается в самом организме.

Особое свойство КоQ10 – его способность восстанавливаться под действием ферментных систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо. Существенно, что он оказывает влияние на экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и эндотелиальную функцию, модулирует количество ?-интегринов на поверхности моноцитов крови.

Известно, что наибольшее количество КоQ10 содержится в тканях органов с высокими энергетическими затратами или метаболической активностью – в сердце, печени, почках и мышцах. В кардиомиоцитах содержание КоQ10 выше, чем в тканях других органов, что объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда. Уровень КоQ10 в плазме крови в целом отражает его содержание в тканях. 

К настоящему времени накоплен достаточный экспериментальный и клинический опыт применения КоQ10 при АГ. Так, в эксперименте установлено, что у крыс с АГ и гипертрофией миокарда почти вдвое повышен выброс гидроксильного радикала. Эти данные подтверждены результатами сравнения эффекта ишемии миокарда у здоровых крыс и крыс с гипертрофированным миокардом на фоне гипертензии; у последних количество образующихся гидроксильных радикалов было значительно больше.

Полученные в эксперименте данные нашли подтверждение в дальнейшем в клинике. Применение Т. Yamagami и соавт. (1986) КоQ10 в дозе 60 мг/сут в течение 8 нед в режиме монотерапии у больных АГ достоверно снизило систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД – со 166/98 до 145/87 мм рт. ст. В мета-анализе F. Rosenfeldt и соавт. (2007) упоминаются еще несколько исследований. В двойном слепом исследовании была подтверждена эффективность КоQ10 в лечении больных эссенциальной АГ. В исследование были включены больные АГ со сниженной концентрацией КоQ10 в плазме крови. Через 12 нед непрерывного приема КоQ10 в дозе 100 мг/сут САД снизилось со 167 до 148 мм рт. ст., ДАД – с 97 до 91 мм рт. ст. Пациенты, включенные в исследование, не получали терапию другими антигипертензивными препаратами. Достоверного снижения САД и ДАД в группе больных АГ, получавших плацебо, выявлено не было.

Особый интерес представляют результаты изучения в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применения КоQ10 у больных, страдающих изолированной систолической АГ. Согласно дизайну протокола, в течение 10 дней пациенты не принимали никаких антигипертензивных препаратов, им назначали в режиме монотерапии КоQ10 в дозе 60 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения составила 12 нед. Через 12 нед САД у пациентов снизилось в среднем на 17,8±7,3 мм рт. ст. Достоверных изменений уровня ДАД отмечено не было. К 12-й неделе непрерывного приема КоQ10 достоверное снижение САД было достигнуто у 55 % пациентов.

Отметим хорошую переносимость КоQ10. Только 1 пациент прекратил прием препарата после 1-го дня из-за легкой тошноты. При этом достоверной связи между возникшим явлением и приемом препарата не установлено. Полученные данные подтверждаются результатами других авторов. Так, лечение 109 пациентов с систолической АГ КоQ10 в составе комбинированной фармакотерапии приводило к снижению АД со 159/94 до 147/85 мм рт. ст. У 51 % больных, получавших КоQ10, оказалось возможным прекратить прием 1 или 2 из применявшихся ими ранее антигипертензивных лекарственных средств. При этом авторы полагают, что антигипертензивный эффект КоQ10 на самом деле был несколько выше, чем предполагалось по снижению среднего уровня АД.

Особого внимания заслуживают работы, в которых лечение больных АГ проводилось под контролем концентрации КоQ10 в плазме крови. Дозу препарата подбирали индивидуально – так, чтобы уровень концентрации КоQ10 в крови достиг 2 мкг/мл. Повышение концентрации КоQ10 в плазме крови сопровождалось улучшением функционального статуса больных АГ и снижением потребности в гипотензивной терапии. Более того, было отмечено существенное уменьшение толщины стенки левого желудочка (ЛЖ) и улучшение диастолической функции миокарда.

Таким образом, анализ современных данных литературы свидетельствует о том, что КоQ10 играет важную роль в процессах клеточного энергообмена, выполняя коферментную и антиоксидантную функции. С учетом его антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости КоQ10 можно рекомендовать для лечения АГ как в качестве альтернативного средства, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Механизм снижения АД может быть обусловлен не только предотвращением окислительного стресса, но и улучшением инсулинового ответа на повышение уровня глюкозы в крови. Однако для получения более полных данных о механизме антигипертензивного действия КоQ10 при АГ целесообразно проведение дальнейших исследований.

Коррекция энергетических и метаболических нарушений в миокарде у больных ИБС – одна из основных задач современной кардиологии наряду с традиционной антиангинальной терапией. В условиях хронической ишемии у больных ИБС высока активность процессов свободнорадикального окисления. Свободные радикалы повреждают клеточные мембраны, снижают активность ферментативных систем, нарушают внутри- и внеклеточные обмен, активируют процессы ПОЛ, что приводит к нарушению энергообмена в клетках, к развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции. В связи с этим представляются перспективными влияние на энергетику клеточного метаболизма и подавление процессов свободнорадикального окисления, в том числе – с использованием КоQ10. Известные сегодня результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения препаратов КоQ10 при ИБС, в том числе после острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Выявлен один из возможных механизмов положительного действия КоQ10 при ОИМ – предотвращение развития синдрома удлиненного интервала QТ. Последний, как известно, сопряжен с более частой кардиальной смертью, особенно у больных с ИМ. B. Kuklinski. и соавторы в 1994 году наблюдали в течение 1 года 161 пациента с ОИМ. Через 6 ч от начала ОИМ госпитализированные больные рандомизированно получали либо плацебо (n=29), либо КоQ10 (n=32) в дозе 100 мг/сут в сочетании с селеном (500?мг/сут) на фоне стандартного лечения, применяемого при ОИМ и в постинфарктном периоде. У 40 % больных контрольной группы наблюдалось удлинение интервала QT до >440 мс, в группе больных, получавших антиоксиданты (селен и КоQ10), удлинения интервала QT не наблюдалось (p<0,001). В течение 1 года умерли от повторных инфарктов 6 (20 %) больных контрольной группы и ни один – из основной (исключение – 1 смерть от некардиальной причины).

Интересны данные о влиянии КоQ10 на эндотелиальную дисфункцию у 40 больных дислипидемией и сахарным диабетом типа 2 (СД2), т. е. у лиц с наиболее выраженными факторами риска (ФР) развития атеросклероза и ИБС. Больные были разделены на 2 равноценные группы, получавшие в течение 12 нед КоQ10 или плацебо. В качестве группы сравнения под наблюдением находились 18 человек без ФР. У больных СД и гиперлипидемией была выявлена эндотелиальная дисфункция, выражавшаяся в более слабом ответе на реактивную гиперемию (РГ) после снятия манжетки, обтурирующей плечевую артерию (3,8±0,5 %), чем у лиц без СД (6,4±1,0 %; <0,01).

Вазодилатация, обусловленная потоком крови (реактивная), у больных, получавших КоQ10, была более выраженной, чем в группе плацебо (1,6±0,3 против 0,4±0,5 %; p <0,005). Содержание КоQ10 в крови у лиц, получавших этот препарат, было в 3 раза больше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,001).

В. Михин и соавт. (2010) изучали эффективность отечественного препарата КоQ10 (Кудесан) в качестве эндотелийпротективного средства у больных ИБС и стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК) на фоне базисной антиангинальной терапии. Было показано, что применение Кудесана в дозе 60 мг/сут в составе комплексной терапии приводило к увеличению диаметра плечевой артерии и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, а также к снижению линейной скорости кровотока в плечевой артерии в пробе с РГ. Исследователи пришли к выводу, что выраженность эндотелийпротективного воздействия КоQ10 у больных стабильной стенокардией напряжения зависит от исходной выраженности эндотелиальной дисфункции. Показано также, что применение КоQ10 в комплексной терапии больных ИБС и стабильной стенокардией напряжения II–III ФК способствовало улучшению NO-синтезирующей функции эндотелия сосудов.

Полученные результаты подтверждены в отечественных исследованиях. Так, в работе А. Харченко и Г. Шаровой (2007) показано, что добавление КоQ10 в дозе 60 мг/сут к стандартной терапии приводит к уменьшению частоты ангинозных болей, потребности в нитроглицерине и к повышению толерантности к физическим нагрузкам. Таким образом, КоQ10 обладает антиангинальными свойствами и может применяться в комплексной терапии стабильной ИБС и ОИМ.

С изменением взглядов на патогенез ХСН изменилась и фармакотерапевтическая тактика лечения этого заболевания. Попытки достижения более выраженной степени нейрогормональной блокады с применением лекарственных препаратов разных групп, влияющих на активность разных звеньев системы нейрогормональной регуляции (блокаторы эндотелина, нейтральной эндопептидазы, фактора некроза опухолей, вазопрессина), успеха не имели, что побудило к поиску новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.

Существуют по крайней мере 3 положения, обосновывающих применение КоQ10 у больных ХСН. Во-первых, это хорошо известная роль КоQ10 в миокардиальной биоэнергетике; во-вторых, его антиоксидантные возможности; в-третьих, данные о его дефиците в миокарде и плазме крови больных ХСН.

К настоящему времени накоплен достаточный опыт применения КоQ10 при ХСН. Установлено, что по мере нарастания ХСН прогрессивно снижается концентрация КоQ10 в крови. Мета-анализ 13 двойных слепых рандомизированных исследований показал, что КоQ10 достоверно улучшает ФК ХСН, повышает толерантность больных к физическим нагрузкам, снижает частоту госпитализаций из-за декомпенсации ХСН. Аналогичные результаты получены в работах других авторов (Rosenfeldt F., 2003), обобщивших данные 9 рандомизированных исследований о влиянии КоQ10 на симптомы ХСН. В ряде работ показано, что применение КоQ10 в суточной дозе от 100 до 200 мг сопровождается не только улучшением клинико-функционального состояния больных ХСН, но и увеличением сократительной способности миокарда.

Особого внимания заслуживает опыт применения КоQ10 у больных тяжелой ХСН в масштабном исследовании продолжительностью 1 год, в которое были включены более 640 больных ХСН III–IV ФК. Согласно дизайну исследования, основная группа больных ХСН получала стандартную терапию + КоQ10 в дозе 2 мг/кг, контрольная – стандартную терапию в сочетании с плацебо. По результатам исследования, продолжительный прием КоQ10 в сочетании с базисной терапией приводил к достоверному уменьшению частоты госпитализаций из-за декомпенсации ХСН.

Применение КоQ10 при ХСН базируется в первую очередь на том, что содержание КоQ10 в миокарде у больных ХСН снижено, что коррелирует с тяжестью и прогнозом ХСН. Введение КоQ10 извне обеспечивает повышение его концентрации в крови и миокарде и сопровождается кардиопротективным эффектом, что выражается в улучшении сократительной функции ЛЖ.

Однако следует отметить, что ряд исследований, хотя их было и немного, завершились не совсем успешно. Анализируя возможные причины недостаточной эффективности КоQ10, можно сделать вывод, согласно которому положительные клинико-гемодинамические эффекты достигаются лишь при высоких концентрациях КоQ10 в плазме. В некоторых неуспешных исследованиях были использованы низкие дозы КоQ10, и не во всех клинических протоколах с КоQ10 больные ХСН получали адекватную базисную фармакотерапию.

Наш собственный опыт определения оптимальной дозы КоQ10 (Кудесан) для больных ХСН, получающих стандартную терапию, показал, что у пациентов отмечался достаточно выраженный разброс исходной концентрации КоQ10: от 183 до 913 нг/мл, в среднем – 489 нг/мл. У 20 больных из 24 (83,3 %) концентрация КоQ10 была <700 нг/мл, а у 8 <400 нг/мл.

По данным зарубежных авторов, концентрация КоQ10 <730 нг/мл является прогностически неблагоприятным фактором у больных ХСН; в частности, высказывается мнение, что низкая концентрация КоQ10 у них представляет собой независимый ФР смерти. Индивидуальный анализ исходной концентрации КоQ10 в плазме крови показал, что наиболее низкие показатели отмечались у больных ХСН, имеющих более тяжелое течение заболевания. Через 4 нед лечения выяснилось, что независимо от примененной дозы Кудесана в 2, 3 или 4 мл (соответствует дозам КоQ10 60, 90 или 120 мг/сут) концентрация КоQ10 у всех больных повышалась более чем в 2 раза. Полученные нами данные подтверждаются результатами проведенных ранее исследований, в которых повышение концентрации КоQ10 в плазме крови достигало 2,2 раза, т. е. можно предположить, что повышение концентрации КоQ10 в плазме крови более чем в 2,2 раза может быть неким критерием эффективности терапии.

В соответствии с полученными данными оптимальной дозой КоQ10 в составе комбинированной фармакотерапии больных ХСН можно считать 60 мг/сут. В ряде зарубежных исследований применялись гораздо более высокие дозы, но дело в том, что это был жирорастворимый КоQ10. Кудесан же является солюбилизированной формой КоQ10, биодоступность которой выше минимум в 2,6 раза. Поэтому доза 60 мг водорастворимого КоQ10 (Кудесан) должна быть приблизительно равна 150–200 мг жирорастворимого КоQ10.

Добавление Кудесана к стандартной терапии больных ХСН приводило к повышению толерантности к физическим нагрузкам по данным 6-минутного теста ходьбы, улучшению общего самочувствия по данным опросника качества жизни. Кудесан хорошо переносится. Частота побочных явлений в виде сухости во рту и послабления стула составила 8,4 %, что не требовало отмены препарата. 

Таким образом, КоQ10 (Кудесан), включенный в комбинированную фармакотерапию больных ССЗ, является эффективным средством лечения, поскольку не только улучшает эндотелиальную функцию, но и дает кардиопротективный эффект благодаря своим выраженным антиоксидантным свойствам и кардиотрофическому действию, играющему роль в энергообеспечении клеток, что особенно важно для работы миокарда у больных ССЗ. Ожидаемые эффекты от приема препаратов КоQ10 (Кудесан) проявляются через 1 мес, максимум эффекта обычно отмечается при сроке приема от 6 мес. При прекращении приема препарата достигнутый эффект исчезает через 1 мес или более, что подсказывает необходимость повторных курсов лечения.