Миелоидные и лимфоидные неоплазмы с PDGFRA перегруппировкой

В результате перегруппировки PDGFRA в связи с латентной делецией в 4q12 формируется смешанный ген FIP1L1 - PDGFRA. Экспертами четвертой редакции классификации ВОЗ опухолей из гемопоэтических и лимфоидных тканей (2008 г.) для этого заболевания предложено провизорный код ICD - 0 9965/3.

Клиника. Встречается редко, соотношение мужчин к женщинам 17 : 1, средний возраст пациентов 40 лет (от 25 до 55 лет). Жалобы на слабость или зуд, респираторные, кардиальные или гастроинтестинальные симптомы. У большинства больных спленомегалия, у меньшинства - гепатомегалия. Многие проявления заболевания связаны с эндомиокардиальным фиброзом и последующей рестриктивной кардиомиопатией. Рубцевание митрального / трехстворчатого клапанов сердца приводит к клапанной регургитации и формированию интракардиальных тромбов, из которых могут образовываться эмболы, что может приводить к венозной тромбэмболии или артериальному тромбозу. Поражение легких рестриктивные и связанные с фиброзом проявляются нарушением дыхания и кашлем, возможен обструктивный компонент. В некоторых случаях стеноза клапанов сердца требуется замена сердечного клапана.

Триптаза в сыворотке растет (> 12 ng / ml), но значительно менее чем при мастоцитозе. Уровень витамина В12 в сыворотке подчеркнуто повышается. В периферической крови эозинофилия за счет зрелых эозинофилов с небольшим количеством эозинофильных миелоцитов или промиелоцитов. Незрелые формы эозинофилов увеличенных размеров, количество гранул в цитоплазме уменьшено или они меньших размеров, со светлыми вакуолями; ядра гипер - или гипосегментированы. Однако такие изменения обнаруживаются как в реактивных, так и в неопластических эозинофилах. В некоторых случаях FIP1L1 - PDGFRA - ассоциированного хронического эозинофильного лейкоза морфология эозинофилов приближается к нормальной. Лишь у небольшого числа больных в крови обнаруживают бластные клетки. Количество нейтрофилов может возрастать, численность базофилов и моноцитов обычно нормальная. Иногда выявляются анемия и тромбоцитопения.

Морфология. Костный мозг гиперклеточный с отчетливым ростом количества эозинофилов и их прекурсоров. В большинстве случаев созревания эозинофилов происходит без отклонений и без диспропорционального роста бластов, с небольшим процентом роста бластов. Наблюдаются некрозы и кристаллы Charlot - Leiden, особенно в тех случаях, в которых процесс развивается более остро.

Часто выявляются мастоциты, но в трепанобиоптатах не всегда демонстрируется увеличение их численности. Пролиферация мастоцитов может определяться как проявление FIP1L1 - PDGFRA - ассоциированной миелолпролиферативной неоплазмы. Мастоциты могут быть рассеяны или собираться в кластеры, соединенные или разъединенные. Во многих случаях возрастает количество веретенообразных атипичных мастоцитов CD25+, которые в отдельных случаях по морфологическим проявлениям невозможно отличить от мастоцитов при системном мастоцитозе. Растет количество ретикулиновых волокон.

Цитохимия. Иммуногистохимия. Генетика. Цитохимические окраски не имеют существенного значения в диагностике. Уменьшение гранул в эозинофилах сопровождается снижением активности пероксидазы и поэтому эта цитохимическая реакция не подходит для определения эозинофилов. Иммуногистохимически в эозинофилах обнаруживают экспрессию CD23, CD25 и CD69. Мастоциты в этом синдроме обычно с CD2 негативные, а с CD25 положительные, но иногда CD2 и CD25 - отрицательные, хотя в отдельных наблюдениях CD2 и CD25 - положительные. При системном мастоцитозе в мастоцитах почти всегда положительная экспрессия CD25, а также в 2/3 случаев с CD2 – тоже положительная.

Цитогенетический анализ обычно нормальный со смешанным геном FIP1L1 - PDGFRA в связи с латентной делецией в (4) (q12). У некоторых пациентов трисомия 8, что, вероятно, свидетельствует об эволюции заболевания.

Для выявления смешанного гена часто необходимы ПЦР и ПЦР с обратной транскрипцией (RT - PCR). Каузальное определение производится FISH - реакцией. У большинства больных с этой патологией не растет количество бластных клеток, поэтому выявление FIP1L1 - PDGFRA смешанного гена определяет диагноз миелоидной неоплазмы. Более часто цитогенетические аномалии появляются, если происходит эволюция в острый миелоидный лейкоз.

В IV редакции классификации ВОЗ опухолей из гемопоэтических и лимфоидных тканей (2008 г.) выделяют варианты поражения, в которых возможны отклонения на молекулярно - генетическом уровне. В частности, находят смешанный ген KIF5B - PDGFRA, который ассоциирует с комплексом хромосомных аномалий и включает хромосомы 3, 4 и 10, а также CDK5RAP2 - PDGFRA у женщин, ассоциированный с inv (9, 4) (q33; q12q25), у мужчин смешанный ген STRN-PDGFRA и ETV6-PDGFRA с t (2, 4) (p24; q12). У пациентов с t (4, 22) (q12; q11) и BCR - PDGFRA заболевание проявляется признаками между FIP1L1 - PDGFRA ассоциированными с эозинофильным лейкозом и BCR - ABL1 положительным хроническим миелоидным лейкозом, эозинофилия может быть отчетливой или не обнаруживается. Описаны ускоренная стадия заболевания с Т - и В - лимфобластными трансформациями

Диагностические критерии миелопролиферативной опухрли с эозинофилией, ассоциированной с FIP1L1 – PDGFRA. Эксперты ВОЗ: Mиелопролиферативная опухоль с отчетливой эозинофилией.

Присутствие смешанного гена FIP1L1 - PDGFRA.

1. Если обнаруживаются острый миелоидный лейкоз или лимфобластный лейкоз / лимфома с эозинофилией и смешанным геном FIP1L1 - PDGFRA, то таким больным ставят диагноз - миелопролиферативная опухоль с эозинофилией, ассоциированной с FIP1L1 - PDGFRA.

2. При недоступности выполнения соответствующего молекулярно-генетического исследования, но обнаружены спленомегалия, отчетливое повышение содержания в сыворотке витамина B12, повышение в сыворотке триптазы и рост в костном мозге количества тучных клеток, то высказывается подозрение о миелопролиферативной Ph' негативной опухоли с гематологическими проявлениями хронического эозинофильного лейкоза.