Лекарственные поражения печени

Увеличивается число ЛПП даже во время беременности, особенно после экстракорпорального оплодотворения. Любое лекарственное средство (ЛС), растительный препарат или биологически активная добавка (БАД) могут привести к развитию ЛПП.

Однако наиболее часто ЛПП вызывают гормональные контрацептивы, препараты эстрогена, прогестерона, анаболические стероиды, антибактериальные препараты (особенно амоксициллин/клавуланат, цефтриаксон, кларитромицин, азитромицин, тетрациклины, аминосалицилаты и фторхинолоны), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (чаще парацетамол и диклофенак), системные противогрибковые и противотуберкулезные препараты. В этом случае одним из проявлений может быть появление акне лечение которых рекомендуется доверить профессиональным косметологам.

Описаны случаи развития ЛПП при применении растительных средств – большого чистотела, солодки, александрийского листа, дубровника, окопника, мяты болотной, шлемника, китайских, индийских и тайских препаратов растительного происхождения для снижения веса и очищения организма, некоторых БАД.

В общей медицинской практике ЛПП встречаются с частотой как минимум 1 случай на 1000 пролеченных пациентов и составляют 10% всех побочных реакций ЛС. Однако истинная распространенность ЛПП намного выше. До 40% всех случаев диагностированного гепатита обусловлены ЛС, а среди пациентов в возрасте старше 40 лет более 50% случаев гепатита являются лекарственно-индуцированными. Значительная часть неуточненных по этиологии гепатитов и циррозов также является проявлением ЛПП.

Факторы риска ЛПП у разных категорий пациентов чрезвычайно многообразны. К ним относятся:

1. Доза и потенциальная гепатотоксичность ЛС, которая описана более чем у 200 препаратов.

2. Полипрагмазия (например, при приеме 6 ЛС вероятность ЛПП достигает 80%).

3. Нерациональные сочетания ЛС, являющиеся причиной 35% ЛПП.

4. Генетическая предрасположенность к ЛПП, обусловленная различиями активности ферментов печени, метаболизирующих ЛС.

5. Пол и возраст. Более часто ЛПП встречаются у женщин, особенно в период беременности и менструации, а также у лиц старше 50 лет, поскольку у пожилых замедляется выведение ЛС из организма из-за снижения кровотока в печени и активности инактивирующих лекарства ферментов. У детей ЛПП развиваются редко. Имеется определенная специфика развития ЛПП у различных категорий пациентов. В частности, у женщин в постменопаузе печень особенно чувствительна к НПВП, у молодых пациентов – к парацетамолу и аспирину, у пожилых – к противотуберкулезным препаратам, нитрофуранам и антибиотикам.

6. Исходная патология печени:

• стеатоз печени, увеличивающий вероятность ее повреждения при оксидативном стрессе, а также повышающий чувствительность органа к эндотоксинам, цитокинопосредованному повреждению и ишемии. В итоге пациенты с неалкогольным стеатозом печени, например, больные сахарным диабетом, ожирением и метаболическим синдромом, в большей степени подвержены развитию ЛПП;

• наследственные гепатозы (болезнь Вильсона – Коновалова, гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина, пигментные гепатозы);

• поражение печени вирусами гепатитов В, С, цитомегаловирусом, вирусами Эпштейна – Барр, простого герпеса;

• патология печени, протекающая с печеночной недостаточностью, способствующей нарушению метаболизма ЛС в печени;

• патология печени, сопровождающаяся холестазом, который способствует накоплению ЛС и метаболитов в печени.

7. Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем и почек, сопровождающиеся нарушением функций пораженных органов.

8. Перенесенная кардиохирургическая операция с искусственным кровообращением, способствующая ишемизации ткани печени.

9. Алкоголь.

10. Бедное животными белками питание, особенно сочетающееся с гипоальбуминемией, при которой меняется кинетика ЛС. Этот фактор риска имеет особое значение для пациентов, злоупотребляющих алкоголем, людей, придерживающихся всевозможных ограни чительных диет (вегетарианство и т. п.) или строго соблюдающих религиозные посты.

11. К группам риска по развитию ЛПП относятся беременные женщины, особенно страдающие различными формами гестозов, жировым гепатозом, внутрипеченочным холестазом беременных, принимавшие до наступления беременности пероральные контрацептивы, перенесшие процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В нашей практике за 2011 г. зарегистрированы 14 случаев лекарственного гепатита на разных сроках беременности, в т. ч. 4 – вследствие приема витаминно-минеральных комплексов, 2 – от применения препаратов железа и кальция с D3 у женщин после ЭКО, 7 – от применяемых гормональных препаратов (дюфастон, утрожестан) и 1 – на фоне антибактериальной терапии по поводу пневмонии (амоксициллин/клавуланат). В 3 случаях сложилась ситуация, потребовавшая искусственного прерывания беременности из-за угрозы развития острой жировой печени беременных (на сроках 22, 31 нед. (двойня мужского пола) и 4 нед.). В последних 2 случаях беременность развилась после ЭКО.

Наблюдаемый в последнее время рост случаев ЛПП в период беременности обусловлен, прежде всего, увеличением количества назначаемых беременным (подчас необоснованно) ЛС и БАД. В литературе появились данные о том, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных, – острая жировая печень беременных – в 1% случаев ассоциируется с приемом ЛС.

Выделяют 4 основных механизма патологического действия ЛС на печень:

• прямое токсическое действие лекарств на гепатоциты;

• токсическое действие метаболитов ЛС;

• иммуноаллергическое поражение печени;

• идиосинкразия.

Прямые гепатотоксические эффекты ЛС определяются их дозой, поэтому негативный эффект обычно предсказуем, и в ряде случаев имеется теоретическая возможность профилактики ЛПП.

Прямые гепатотоксические реакции развиваются по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту с соответствующей клинической манифестацией.

Цитолитическим эффектом обладают НПВП, антиаритмики, статины, цитостатики, антибактериальные препараты (в т. ч. противотуберкулезные). Холестатический эффект чаще всего оказывают пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, цефтриаксон, фибраты, противосудорожные препараты, антидепрессанты.

Смешанные формы прямых гепатотоксических реакций наблюдаются при использовании НПВП, аспирина, никотиновой кислоты, аминосалицилатов, сульфанил амидов, хинидина, аллопуринола, вальпроевой кислоты и противоопухолевых препаратов...